Proteínas Inibidoras da Apoptose (IAPs) como alvo terapêutico no melanoma: estudos com prodigininas em células resistentes ao vemurafenibe

Resumo

As proteínas inibidoras de apoptose (IAPs) são uma família de proteínas que partilham o domínio do tipo BIR que reconhece caspases, e sua interação com essas é capaz de inibir a cascata apoptótica. Dentre os membros desta família, destaca-se a survina cuja expressão é mínima ou mesmo ausente em células normais, no entanto apresenta-se superexpressa em células tumorais, o que a configura como possível alvo terapêutico. Foi relatado previamente que membros dessa família estão superexpressos em melanoma. O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele apresentando altas taxas de mortalidade. Atualmente grande parte do tratamento baseia-se no vemurafenibe, um inibidor de B-Raf que reconhece seletivamente a mutação nesta proteína. Muito embora haja uma taxa considerável de sucesso nessa terapêutica, aproximadamente 20% dos pacientes apresentam recidiva e uma resistência intrínseca a terapia. Diante disso, novas alternativas terapêuticas são necessárias. Vale ressaltar que a survivina tem sido relacionada com a resistência em células de melanoma. As prodigininas, um grupo de metabólito secundários extraídos a partir de bactérias que apresenta atividade citotóxica e imunomoduladora, têm sua atividade relacionada a modulação da survivina. Nossos ensaios preliminares demonstraram que a prodigiosina e derivados apresentam citotoxicidade na ordem de nanomolar inclusive em células resistentes ao vemurafenibe, configurando uma possibilidade terapêutica ao melanoma. Diante o exposto, torna-se necessário avaliar os efeitos da prodigiosina e derivados em linhagens de melanoma parentais e resistentes ao vemurafenibe, seu mecanismo de ação e avaliar o papel da survivina nesta terapia.