Dissulfeto isomerase de proteínas (PDI)-A1 peri/epicelular: um novo alvo terapêutico no Aneurisma de Aorta

Resumo

Aneurismas vasculares constituem um tipo de remodelamento expansivo exacerbado, em que o maior ponto de degradação ocorre na parte externa do vaso, acarretando alta morbi-mortalidade e constituindo uma necessidade terapêutica não contemplada. Mecanismos que coordenam remodelamento vascular envolvem processos de mecanoadaptação e nosso grupo tem mostrado evidência de que vias redox de sinalização regulam tais processos. Em particular, ditiol-proteínas da família da dissulfeto isomerase de proteínas (PDIs), da superfamilíia das tiorredoxinas, têm efeito na regulação redox do citoesqueleto e matriz extracelular. Mostramos que a fração extracelular da PDIA1 (PDI epi/pericelular ou pecPDI) contribui para remodelamento expansivo do vaso durante reparação vascular. Postulamos que pecPDI contribua para a fisiopatologia de Aneurismas de Aorta. Nosso objetivo é investigar o efeito da inibição da pecPDI em dois modelos de Aneurisma de Aorta, torácica e abdominal, causados por distintos mecanismos fisiopatológicos, explorando possíveis vias redox envolvidas nesse processo. Os objetivos específicos são: 1) validar em nosso modelo a inibição farmacológica da pecPDI com compostos flavonóides amplamente documentados na literatura. Avaliar efeitos desses inibidores na progressão do Aneurisma de Aorta torácica induzido no camundongo C57BL/6 pelo inibidor de lisil-oxidasebeta-aminopropio-nitrilo (BAPN), avaliando alterações ecocardiográficas in vivo, estrutura histopatológica, propriedades viscoelásticas e expressão de metaloproteinases de matriz; 2) estudar efeitos da inibição farmacológica da pecPDI na progressão do Aneurisma de Aorta abdominal, analisando as mesmas variáveis investigadas no objetivo (1); 3) explorar, em modelo selecionado nos objetivos (1) e (2), mecanismos envolvidos no desenvolvimento do Aneurisma e resposta ao tratamento, focando no estudo da produção de oxidantes e equilíbrio tiol-dissulfeto; expressão e ativação de Nrf2 e seus alvos secundários; expressão de NADPH oxidases específicas; modulação redox de integrinas. Estes resultados têm o potencial de mostrar mecanismos relevantes à gênese do Aneurisma e gerar dados de potencial relevância pré-clínica. (AU)