Proteína Dissulfeto Isomerase-A1 (PDIA1) citosólica: um novo mecanismo tiol-redox de sinalização celular

Resumo

A Proteína Dissulfeto Isomerase-A1 (PDIA1) é uma chaperona tiol-oxidorredutase cujo efeito canônico relaciona-se à introdução de pontes dissulfeto em proteínas nascentes no retículo endoplasmático (RE), sendo essencial para proteostase. Um outro pool quantitativamente menor de PDIA1, na superfície celular e meio extracelular, tem sido intensamente estudado quanto à modulação tiol-redox da trombose, remodelamento vascular e mecanoadaptação. Nosso grupo tem descrito efeitos fisiológicos da PDIA1 em vias redox, por exemplo convergência com NADPH oxidases e interação com citoesqueleto e proteínas citosólicas. Neste contexto, temos consolidado o novo conceito de um possível pool citosólico de PDIA1 associado a peculiares efeitos na modulação redox do citoesqueleto e mecano-sinalização. No entanto, a existência deste pool citosólico de PDIA1, bem como de outras tiol-isomerases da família, permanece discutível. A pergunta geral deste projeto está centrada na hipótese que existe um consistente pool citosólico da PDIA1 capaz de interagir de modo dependente de vias tiol-redox com potenciais substratos importantes ao remodelamento e organização da arquitetura celular, principalmente proteínas-alvo do citoesqueleto. Os objetivos específicos são: 1) Caracterizar em detalhes a localização e o estado redox da PDIA1 no citosol; 2) Investigar a possível rota de acesso da PDIA1 para o citosol; 3) Investigar possíveis substratos modulados por vias tiol-redox da PDIA1 citosólica. O objetivo 2 envolve uma BEPE já programada. Estes resultados podem ter implicações importantes em sedimentar um novo conceito: o papel da PDIA1 intracelular como uma proteína adaptadora ou organizadora de processos redox localizados e substrato-específicos, ainda não descritos, relacionados à regulação redox do citoesqueleto e alvos relacionados. Estes dados poderão ainda gerar novas ferramentas de estudo e identificar novas interações moleculares como alvos terapêuticos potenciais.