Efeito epigenético do corpo cetônico beta-hidroxibutirato sobre a histona beta-hidroxibutirilação em complexos cumulus-oócito bovinos

Resumo

A fertilidade das vacas leiteiras tem declinado no último meio século, e acredita-se que os distúrbios metabólicos (por exemplo, o Balanço Energético Negativo (NEB)), causados nas vacas devido a alta produção leiteira, sejam a principal razão para o mau desempenho reprodutivo. O NEB é caracterizado por níveis elevados de ácidos graxos não-esterificados (NEFAs) e corpos cetônicos (como exemplo: acetona, acetoacetato e beta-hidroxibutirato) no soro sangüíneo. Sabe-se que essas moléculas afetam o folículo ovariano, o microambiente onde os complexos cumulus-oócito (CCOs) se desenvolvem, culminando na redução da fertilidade. Anteriormente considerado um "veneno metabólico", o BOHB recentemente foi demonstrado atuar como um modulador epigenético. Recentemente, foi identificado um novo tipo de modificação de histonas, a histona beta-hidroxibutirilação (Kbhb), que é dramaticamente induzida em resposta a níveis elevados de beta-hidroxibutirato em células cultivadas e fígados de animais em jejum. Uma compreensão desses novos e críticos eventos epigenéticos desencadeados pelo BOHB pode fornecer pistas que levem a um melhor manejo dos distúrbios comuns em vacas leiteiras, como a cetose e falhas reprodutivas. Com base nisso, estamos propondo uma série de experimentos interconectados para: (1) investigar a distribuição genômica da histona beta-hidroxibutirilação (H3K9bhb) em células do cumulus de CCOs tratados ou não com o corpo cetônico beta-hidroxibutirato; (2) Analisar a abundância de RNA mensageiros (RNA-seq) em células do cumulus de COCs tratadas ou não com o corpo cetônico beta-hidroxibutirato para caracterizar de forma abrangente as alterações na expressão gênica. Este projeto de pesquisa oferecerá um novo caminho para estudar a regulação da cromatina e as diversas funções do beta-hidroxibutirato no contexto de importantes estados fisiopatológicos bovinos, incluindo o balanço energético negativo, a cetose e as falhas reprodutivas. (AU)