Interações entre epilepsia e plasticidade homeostática: como a recorrência das crises modula a plasticidade homeostática e como a hipofunção parvalbuminérgica influencia a indução das crises.

Resumo

A plasticidade sináptica homeostática mantém os padrões de atividade neuronal dentro de uma faixa fisiológica, atuando através de mecanismos de retroação negativa em situações de hipoatividade ou hiperatividade neuronal. Esse tipo de plasticidade regula a resposta pós-sináptica através da modulação da expressão dos receptores e dos espinhos dendríticos (escalonamento sináptico), além de modular o controle inibitório realizado pelos interneurônios. Considerando que durante uma crise epilética ocorre uma hiperativação neuronal, pretendemos avaliar como a recorrência das pós-descargas semelhante a uma crise epiléptica alteram a plasticidade homeostática e se o desequilíbrio homeostático causado pela hipofunção inibitória facilita a indução de crises epilépticas. As modificações na plasticidade homeostática induzidas pelas pós-descargas serão verificadas através de parâmetros que putativamente caracterizam o escalonamento sináptico. Essas modificações serão classificadas em (i) duradouras ou (ii) transitórias. No primeiro experimento da fase 1, será realizada a caracterização eletrofisiológica da resposta pós-sináptica unitária e de campo após a indução das pós-descargas recorrentes na via perfurante-giro denteado do hipocampo. Além disso, serão avaliadas as alterações duradouras geradas pelas pós-descargas: na facilidade de indução da plasticidade Hebbiana (LTP e LTD), no desempenho cognitivo, na densidade e morfologia dos espinhos dendríticos e na expressão dos receptores AMPA presentes na densidade pós-sináptica. No segundo experimento, serão investigadas as modificações transitórias na plasticidade homeostática através da quantificação da densidade dos espinhos dendríticos e da expressão dos receptores AMPA no mesmo período onde for eletrofisiologicamente observado o escalonamento sináptico após a indução da primeira pós-descarga. Na fase 2, será examinada, nos animais que possuem hipofunção dos interneurônios parvalbuminérgicos (PV-Cre/NR1f/f), a facilidade de indução das pós-descargas, o desempenho cognitivo e a caracterização eletrofisiológica, morfológica e molecular do escalonamento sináptico. Sendo assim, acreditamos que esse projeto esclarecerá como as crises epilépticas alteram a plasticidade homeostática e como o desequilíbrio em um dos mecanismo de controle da plasticidade homeostática (interneurônios parvalbuminérgicos) influencia na indução das crises epiléticas.