Estudo da relevância da ativação do receptor p75 para o efeito de antidepressivos sobre a memória de extinção

Resumo

O BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) é uma neurotrofina importante para a plasticidade neuronal enquanto possui alta afinidade para o TrkB (Tropomyosin receptor kinase B). O gene BDNF é primeiramente traduzido como uma proteína precursora denominada proBDNF, a qual é posteriormente clivada para dar origem à versão "madura" do BDNF (mBDNF). Assim como o mBDNF, o proBDNF pode também ser liberado na fenda sináptica de maneira estímulo-dependente. O proBDNF é um ligante de alta afinidade para o receptor p75 (p75R). A ativação deste receptor usualmente promove funções fisiológicas opostas às observadas com a ativação do TrkB, como por exemplo a indução da morte celular programada e/ou do embotamento neuronal. De fato, diversas vias de sinalização, engatilhadas a partir da ativação do p75R, são também associadas à morte celular programa. A clivagem do proBDNF para mBDNF dá origem também a outra molécula denominada BDNF pró-peptídeo. Esta também depende de estímulo para ser liberada na fenda sináptica e também atua sobre o p75R. O tratamento crônico com antidepressivos promove um aumento dos níveis hipocampais de mBDNF/TrkB e aparentemente o efeito terapêutico de tais drogas depende dessa modulação. No entanto, foi observado que tanto a fluoxetina quanto a imipramina, além de aumentarem a neurogênese hipocampal (estímulo esse que depende da modulação da via mBDNF/TrkB), induzem também a morte celular programada. Não se tem conhecimento de qualquer via de sinalização envolvida com este efeito dos antidepressivos de aumentarem a apoptose neuronal. Desde que a produção de mBDNF é atada à produção prévia de proBDNF e também à posterior formação do BDNF pró-peptídeo, é plausível que estas duas últimas moléculas sejam também importantes para o efeito dos antidepressivos. Embora diversos trabalhos apontam o mBDNF hipocampal como uma molécula importante para o efeito dos antidepressivos sobre a memória de extinção, nenhum trabalho aborda se os antidepressivos modulariam a memória de extinção ao favorecer também a via de sinalização do p75R. De fato, poucos trabalhos associam a regulação da via de sinalização do p75R à modulação da memória de extinção. Portanto, o presente trabalho tem como finalidade avaliar se o efeito do tratamento com a fluoxetina sobre a memória de extinção depende também da liberação de proBDNF e/ou do pró-peptídeo e da ativação do p75R. (AU)