Função, mecanismos de ativação e regulação das vias da PI3K delta e PI3K gama no controle da infecção pelo Trypanosoma cruzi.

Resumo

Durante a resposta imune a diferentes classes de microrganismos, ocorre a ativação de várias vias de sinalização intracelulares incluindo aquelas dependentes de fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks). A PI3K-delta, um dos membros da classe IA das PI3Ks e a PI3K-gama, representante única da classe IB, são expressas principalmente em células hematopoiéticas e são importantes para o desenvolvimento da resposta imune em vários modelos inflamatórios experimentais. Recentemente mostramos que a PI3K-gama é essencial para conferir resistência a camundongos infectados pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi) e está envolvida no controle do parasitismo tecidual durante a infecção experimental e na doença de Chagas humana. Assim sendo, essa via pode modular a resposta imune, a presença de parasitos e, consequentemente, a miocardite em animais e pacientes infectados. De fato e de acordo com resultados prévios, a presença de um polimorfismo específico no gene da PI3K-gama, pode interferir na forma clínica e gravidade da doença. Além disso, a descoberta de vias de sinalização capazes de influenciarem na ativação da PI3K-gama é importante para se compreender as implicações dessa via durante a infecção experimental pelo T. cruzi e na doença de Chagas. Desta forma, pretendemos avaliar o papel da PI3K-dela e os mecanismos de ativação e regulação da via da PI3K-gama durante a infecção pelo T. cruzi. Além disso, avaliaremos de que maneira a PI3K-gama é ativada em macrófagos infectados e se ativação da enzima somente em tais células é o suficiente para conferir resistência à infecção pelo T. cruzi. Outro objetivo é desvendar se um determinado polimorfismo no gene da PI3K-gama, que sabidamente interfere na forma clínica e consequentemente gravidade da doença, exerce influência na expressão e/ou ativação da enzima. Como a PI3K-gama atua no controle do crescimento do parasito e resistência do hospedeiro à infecção pelo T. cruzi, o entendimento dos mecanismos de ativação e regulação de tal via contribuirá para a busca de novos alvos terapêuticos para o controle dessa importante doença negligenciada.