Descoberta de novos ligantes bioativos com propriedades anticâncer

Resumo

Câncer é o nome dado a um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento desordenado de células anormais capazes de invadir inúmeros tecidos e órgãos. É considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) a segunda principal causa de morte em todo o mundo, com quase 10 milhões de mortes, somente em 2018. Apesar de a quimioterapia contar com um importante arsenal de fármacos, os tratamentos estão associados à alta toxicidade, e muitos estão sujeitos à baixa eficácia e resistência. Nesse contexto, o presente projeto de doutorado visa à identificação, caracterização e planejamento de novos ligantes bioativos com propriedades anticâncer. Séries de derivados heterocíclicos baseados na classe dos ciclopenta[b]indóis, das indolizinas e das oxadiazolas serão planejadas, sintetizadas e avaliadas quanto à sua atividade anticâncer in vitro e também em relação ao mecanismo de ação frente à proteína tubulina, um alvo molecular validado de grande interesse científico para o tratamento do Câncer. Os precursores sintéticos dessa série inédita de compostos bioativos foi descoberta em nosso grupo de pesquisa por meio da aplicação de estratégias de triagens bioquímicas que levaram a caracterização de novos moduladores da tubulina com pronunciada ação citotóxica e alta seletividade. Os compostos selecionados nessa nova etapa serão caracterizados quantitativamente quanto às suas propriedades de modulação da polimerização da tubulina e estabilização dos microtúbulos. Também será avaliada a citotoxicidade in vitro dos compostos por meio de ensaios de viabilidade e migração celular em linhagens tumorais, bem como a sua seletividade por meio de ensaios com fibroblastos humanos saudáveis. Estratégias em química medicinal, como a otimização múltipla de parâmetros, serão aplicadas no planejamento molecular dos novos compostos. Dessa forma, os compostos priorizados serão investigados por modelagem molecular em relação aos parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos fundamentais. Para esse trabalho, em consonância com os dados experimentais de potência, afinidade e seletividade, as análises de docagem molecular serão realizadas para caracterizar o modo de interação intermolecular dos compostos e para a geração de relações quantitativas entre a estrutura e atividade. Estudos de farmacocinética in silico e in vitro serão executados para avaliar propriedades como permeabilidade, metabolismo, e coeficiente de distribuição (eLogD). Estudos de citometria de fluxo serão conduzidos para a análise da progressão do ciclo celular dos compostos mais promissores. A integração desses métodos experimentais e computacionais avançados permitirá a descoberta de candidatos a novos agentes anticâncer, com perfis farmacodinâmico e farmacocinético otimizados. O projeto de pesquisa compartilha os objetivos principais do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar), um dos CEPIDs da FAPESP (Processo 13/076003). O trabalho proposto será desenvolvido no Laboratório de Química Medicinal e Computacional (LQMC) do Instituto de Física de São Carlos da Universidade de São Paulo, instituição sede do CIBFar/CEPID. (AU)