Explorando a atividade do fator de transcrição Sp1 associada a transição epitélio mesenquimal como alvo terapêutico do osteossarcoma

Resumo

O fator de transcrição Sp1 é um elemento importante no desenvolvimento do osteossarcoma, o tumor ósseo maligno primário mais comum em crianças e adolescentes, caracterizado pelo rápido desenvolvimento de metástases. Os genes codificadores de metaloproteinases, proteínas associadas à transição epitélio mesenquimal (EMT), apoptose e reparo do DNA são alvos reconhecidos de Sp1 que participam da iniciação, promoção, progressão e metástase de vários tipos de câncer. A EMT é um processo biológico difundido e importante que se baseia em uma alteração geneticamente induzida para um fenótipo mesênquimal de células epiteliais, sendo uma das vias de grande importância para o osteossarcoma reguladas por Sp1e recentemente se tornou um foco na investigação de novas estratégias terapêuticas para o câncer. A atividade de Sp1 na regulação de diferentes vias moleculares é resultado de modificações pós-traducionais como acetilação, fosforilação, glicosilação, SUMOilação e ubiquitinação, além de associação com RNAs não codificantes e proteínas. O objetivo deste projeto é identificar moduladores genéticos e químicos de Sp1 que afetem a sua atividade transcricional e não-transcricional associada à EMT. A triagem destes moduladores será feita em escala genômica com uso do sistema CRISPR-Cas9. A partir destes experimentos esperamos obter como resultado uma combinação de agentes terapêuticos que inibam a proliferação de linhagens celulares de osteossarcoma, via inibição da atividade e redução dos níveis de Sp1. Isto em conjunto deverá afetar os mecanismos de reparo de DNA, bloquear a invasão/migração celular e reverter o processo de EMT, resultando na inibição direta da proliferação celular ou a sensibilização às drogas anticancerígenas clássicas como a doxorrubicina e cisplatina. (AU)