Funções das sirtuínas em linhagens de células dendríticas convencionais e células dendríticas produzindo IL-35 constitutivamente

Resumo

As histonas podem modelar e compactar a cromatina no genoma e estão presentes em vários processos pós-traducionais. A acetilação e desacetilação de histonas são duas mudanças importantes que são fornecidas principalmente por histona acetil transferases (HATs) e histona desacetilases (HDACs), pelo que eles adicionam e removem, respectivamente, grupos acetila de resíduos lisina específicos nas extremidades histonas e geram um nível dinâmico de estabilização da transcrição. Geralmente, os genes ativos estão associados à cromatina acetilada, enquanto a repressão transcricional está associada a níveis mais baixos ou mesmo à ausência de acetilação.As sirtuínas, também conhecidas como HDAC de classe 3, receberam atenção significativa desde sua descoberta, que surgiram como um componente de desacetilação de fatores transcricionais. Essas alterações, por sua vez, influenciam o metabolismo celular e desencadeiam processos neurodegenerativos, cardiovasculares e inflamatórios.Através da análise filogenética foi possível identificar e dividir as sirtuínas em quatro classes: classe I (Sirt1, 2 e 3), classe II (Sirt4), classe III (Sirt5) e classe IV (Sirt6 e 7). As sirtuínas são encontradas principalmente no núcleo, citosol e mitocôndria de células musculares lisas, hepatócitos, adipócitos e células do sistema imune, como as células dendríticas (DC).As CDs exercem um papel central na imunidade inata e adaptativa, na qual atuam na produção de citocinas em contextos inflamatórios e de homeostase, além da ativação direta de células T específicas para o antígeno cognato. Como tal, as DCs desempenham um papel central no sistema imunológico.No contexto do transplante de órgãos sólidos, alguns subtipos de DCs destacam-se entre eles, as células dendríticas convencionais (cDCs). As cDCs são células apresentadoras de antígenos profissionais residentes nos gânglios linfáticos drenantes. Dentro das cDCs, é possível identificar alguns CD8 e CD103 positivos, também chamados de CDC1, importantes para o preparo cruzado de células T CD8 e, até certo ponto, para a apresentação indireta de aloantígenos, bem como dentro do aloenxerto. Por outro lado, cDC2, identificadas como células CD11c e CD11b positivos, foram inicialmente mostradas como sendo derivadas de um progenitor específico e de células dendríticas derivadas de medula óssea (BMDC), e são dependentes de tirosina cinase 3 semelhante a FMS (Flt3). Funcionalmente, essas células têm uma alta capacidade de ativar células T CD4 e estão equipadas com um conjunto abrangente de TLRs expressando TLRs 5, 6, 7 e 9.Quando tentamos estudar ainda mais o papel e como modular as funções de certas subpopulações de DCs, existem algumas barreiras que ainda persistem, como a geração e manipulação de subtipos específicos in vitro com características funcionais e fenotípicas similares àquelas vistas in vivo e em humanos. No entanto, O grupo do professor Hans Acha-Orbea da Universidade de Lausanne (UNIL) foram capazes de estabelecer linhagens DCs que constitutivamente expressam IL-35, por exemplo, criando condições para trabalhar com linhagens cDC1, cDC2.Portanto, o objetivo deste projeto é verificar como Sirt1 pode modular a função e o fenótipo das DCs produtoras de cDC1, cDC2 e IL-35. Com essa informação, poderíamos prever uma função desse HDAC no contexto do transplante alogênico de órgãos sólidos. (AU)