Efeito do peptídeo mimético da anexina A1 na toxicidade hepática e renal induzida pela cisplatina em ratos

Resumo

A cisplatina é um agente antineoplásico amplamente utilizado e relacionado com nefrotoxicidade e hepatotoxicidade. O estresse oxidativo é um mecanismo muito comum na citotoxicidade da cisplatina. A formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzida pela cisplatina é responsável pela peroxidação de lipídios, depleção de grupos sulfidrila, alteração de diferentes vias de transdução de sinal, entre outras ações, que podem causar danos ao DNA e, consequentemente, apoptose de células. Nesse contexto, destacamos a anexina A1 (AnxA1), proteína de 37 kDa que além de mediar a inflamação, está envolvida em importantes papeis fisiopatológicos incluindo proliferação, diferenciação e apoptose. Além disso, estudos com células epiteliais glandulares mamárias evidenciaram um papel protetor da AnxA1 no dano ao DNA. É importante ressaltar também que a ação regulatória da AnxA1 e de seus peptídeos miméticos é mediada pelos receptores para peptídeos formilados (Fprs), receptores transmembrana acoplados a proteína G. Contudo, o papel da AnxA1 e de seus Fprs na toxicidade induzida pela cisplatina em rim e fígado ainda não foi explorado. Nesse estudo, avaliaremos o efeito do tratamento farmacológico com o peptídeo mimétido da AnxA1, Ac 2-26, na toxicidade renal e hepática induzida pela cisplatina em ratos Wistar. Os animais serão divididos em três grupos (n = 5 animais): Grupo Cis - receberá via intraperitoneal três doses de cisplatina (10mg/kg) por dia, totalizando um tratamento de 30 mg/kg em 3 dias; Grupo Ac 2-26 – receberá tratamento farmacológico intraperitoneal com 1 mg/kg do Ac 2-26 , 15 minutos antes da administração da cisplatina (3 dias); Grupo SHAM (controle) - receberá apenas veículo (salina estéril). Após 6 horas da última dose de cisplatina ou veículo, os animais serão submetidos a eutanásia para as seguintes análises: I) quantificação dos leucócitos do sangue; II) histológica do rim e fígado; III) expressão de Fpr1 e Fpr2 no rim e fígado por imuno-histoquímica; IV) expressão da AnxA1 e caspase 3 clivada por western blotting. Os resultados contribuirão para o conhecimento dos mecanismos celulares e moleculares que envolvem as ações biológicas da AnxA1 na nefrotoxicidade e hepatotoxicidade, assim como possíveis alvos terapêuticos para os efeitos deletérios da cisplatina.