Papel do ASC extracelular na inflamação da artrite reumatoide

Resumo

A Artrite Reumatóide (AR) é uma condição autoinflamatória crônica que afeta 1% da população mundial. É uma síndrome caracterizada pela inflamação nas articulações, causando dor e incapacidade de movimentação das articulações. A patogênese da AR envolve respostas aberrantes da imunidade inata e adaptativa. Várias citocinas estão envolvidas na patogênese e progressão da doença, com fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1beta (IL-1beta) as quais também acredita-se estarem envolvidas na perpetuação de processos inflamatórios na articulação. O sistema imune inato, compõe pelo menos três famílias de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), o receptor Toll-like (TLR), o receptor Nod-like (NLR ou Inflamassoma) e as famílias do receptor RIG-like (RLR), centrais nos processos da AR, promovendo a inflamação e amplificando a resposta imune adaptativa. Embora a IL-1beta seja um importante mediador da destruição da cartilagem na AR, pouco se sabe sobre o papel dos inflamassomas na Artrite Reumatóide. O inflamassoma é um oligômero multiproteico citosólico responsável pelo processamento de pró-IL-1beta e pró-IL-18. O complexo inflamassoma pode consistir em caspase-1, ASC e NALP. Sua ativação é um mecanismo de duas etapas que requer um primeiro sinal (sinal 1) de ativação via um dos receptores de reconhecimento de padrões para oligomerizar com caspase-1 e ASC e um segundo sinal subsequente (sinal 2) para processar pro- 1beta e pro-IL-18 em IL-1beta e IL-18. Sua regulação pode levar a várias condições inflamatórias, incluindo Artrite Reumatóide.Uma das características da ativação do inflamassoma é a formação de uma estrutura oligomérica chamada "ASC-SPECK". Essa estrutura oligomérica não é apenas responsável pelo processamento de IL-1beta e IL-18, mas recentemente demonstrou ser secretada no espaço extracelular promovendo inflamação nas células próximas. Verificou-se que o ASC-SPECK é secretado no espaço extracelular e foi detectado em fluidos corporais (como fluido Broncoalveolar, soro e até mesmo líquido sinovial).Dados recentes gerados no Instituto Butantan usando os camundongos AIRmax (Maxima resposta a inflamação aguda) e AIRmin (mínima resposta a inflamação aguda) demonstraram que os camundongos AIRmin que possuem uma mutação dupla alelica na proteína ASC (E19K), crucial para a formação de ASC-SPECK, foram protegidos contra a Artrite Reumatoide. Portanto, é nossa hipótese que a formação de ASC-SPECK seja crucial para o desenvolvimento da AR, tanto pelo aspecto da ativação do inflamassoma, quanto para a propagação da inflamação via ASC-SPECK extracelular secretado. (AU)