Avaliação do mecanismo intracelular no efeito imunomodulador dos ácidos epoxieicosatrienóicos e da inibição da epoxide hydrolase solúvel em um modelo de artrite

Resumo

Os ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs) são produtos do metabolismo do ácido araquidônico catalisados pelas epoxigenases do citocromo P450. Essas pequenas moléculas são mediadores lipídicos autócrinos e parácrinos, com importantes papéis na inflamação, função cardiovascular e angiogênese. Evidências recentes destacaram que as EETs podem representar uma nova estratégia terapêutica para o controle da inflamação. A presença de EETs nos tecidos e seu metabolismo pela epóxide hidrolase solúvel (sEH) em 1,2-dióis foram relatados pela primeira vez há 30 anos. No entanto, sua importância na biologia e fisiologia celular acelerou-se bastante na última década com a descoberta de inibidores metabolicamente estáveis da sEH, como o TPPU (1-trifluorometoxifenil-3- (1-propionilpiperidin-4-il)), a disponibilidade comercial de EETs e desenvolvimento de métodos analíticos para a quantificação de EETs e seus dióis. A artrite reumatóide (AR) é uma inflamção crônica que afeta milhões de pessoas. Os atuais tratamentos disponíveis, anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs), mostraram alguns efeitos colaterais, como imunossupressão grave e infecções oportunistas. Assim, novos alvos terapêuticos são necessários para o tratamento da AR. A abordagem farmacológica aqui apresentada é diferente dos medicamentos disponíveis, uma vez que o inibidor utilizado aumenta a atividade de uma via anti-inflamatória endógena. O presente estudo tem como objetivo investigar se o inibidor da sEH (TPPU) e os EETs podem modular a polarização de linfócitos em um modelo de artrite e observar os efeitos nas células dos osteoclastos para elucidar os mecanismos moleculares envolvidos. (AU)