Papel das vesículas extracelulares derivadas de linhagem celular de Câncer de Mama humano na regulação imune e na quimioresistência adquirida

Resumo

Células cancerosas ativamente liberam vesículas extracelulares, incluindo exossomos, para o microambiente tumoral. Os exossomos tumorais carregam uma gama de moléculas reguladoras e representam uma das vias de comunicação entre o tumor e as células adjacentes. Além disso, os exossomos participam do processo de quimioresistência adquirida por meio da expulsão dos fármacos para o meio extracelular. Há evidências da participação de exossomos tumorais em vias de sinalização relacionadas com a quimioresistência, porém, os mecanismos ainda não foram elucidados. Além de promover quimioresistência, invasão, metástase e angiogênese, os exossomos colaboram com a manutenção da evasão imune tumoral. Os exossomos tumorais podem modular a resposta dos leucócitos por uma série de mecanismos. Por exemplo, os exossomos tumorais podem polarizar macrófagos em um fenótipo pro-tumoral e inibir a ação dos linfócitos T CD8+ (CTLs). Apesar da função imunossupressora, os exossomos tumorais podem carrear antígenos específicos, tornando-os reconhecíveis pelos leucócitos. Além disso, exossomos de células dendríticas podem ativar a atividade citolítica de CTLs no microambiente tumoral. No entanto, há pouca informação sobre o papel dos exossomos isolados de leucócitos na modulação da resposta imunológica contra tumores, bem como, sobre a influência dos exossomos tumorais durante a quimioresistência adquirida. Essas observações motivam a presente proposta de estudar o efeito de exossomos derivados de linhagens de Câncer de Mama humano na regulação imune e na quimioresistência. Com isso, a primeira hipótese deste projeto é que o uso de exossomos de células dendríticas e exossomos de CTLs, sem o contato direto com células dendríticas e CTLs, podem ser mais resistentes aos mecanismos imunossupressores do microambiente tumoral e desencadear respostas citotóxicas em tumores sólidos de Câncer de Mama. A segunda hipótese é que o Câncer de Mama após tratamento com quimioterapêuticos induz a produção de exossomos que apresentam biomarcadores específicos e relacionados com a quimioresistência adquirida. Especificamente, propomo-nos a investigar a influência dos exossomos derivados de células tumorais, de células dendríticas e CTLs na progressão de tumores de mama, invasivos ou não, cultivados em 3D. Além disso, tencionamos analisar a relação de exossomos com a quimioresistência adquirida nas células cancerosas após tratamento com quimioterápicos na busca de biomarcadores específicos do Câncer de Mama. Nossa expectativa é que exossomos desempenhem importantes papeis no processo de progressão tumoral. Este projeto complementa a colaboração do nosso grupo com a Johns Hopkins University. (AU)