Avaliar o fator de transcrição HNF4± na função, viabilidade e estado diferenciado das células beta em diferentes condições que podem levar ao desenvolvimento do Diabetes Mellitus

Resumo

O Diabetes Mellitus (DM) é caracterizado por hiperglicemia crônica que pode levar a diminuição da qualidade e expectativa de vida. Tendo em vista o papel central da manutenção da massa funcional da célula beta na prevenção do DM é extremamente importante um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em sua disfunção nos diferentes tipos de DM. Nos últimos anos nosso grupo tem se dedicado a estudar o fator de transcrição HNF4alpha na célula beta e sua relação com o estresse de RE, viabilidade e função da célula beta. O papel de HNF4alpha na célula beta foi evidenciado pela descrição de um tipo raro de DM, o Diabetes do Jovem no Início da Maturidade (MODY)1, causado por uma mutação na região codificadora de HNF4alpha. Dados do nosso grupo mostram que esse fator parece também estar relacionado a manutenção do estado diferenciado da célula beta, o que poderia explicar a incapacidade de células beta de responder a necessidades metabólicas na ausência de HNF4alpha. Além disso, também observamos que o silenciamento de HNF4alpha protege células beta contra exposição à citocinas pró-inflamatórias, via modulação de vias induzidas pelo estresse de RE. Deste modo pretendemos nesse projeto avaliar as vias moleculares envolvidas na modulação de HNF4alpha frente a exposição à citocinas pró-inflamatórias e sua relação com a ativação do estresse de RE, NF-kB e expressão de microRNAs. Além disso, visamos avaliar se a latência no aparecimento dos sintomas no MODY1, final da adolescência início da vida adulta, poderiam estar relacionados a uma perda de diferenciação da célula beta ou dificuldade dessas células para manter a homeostase do RE, como observamos in vitro. Um melhor entendimento da influência de HNF4alpha em condições que possam levar ao desenvolvimento do DM pode ser de grande interesse para o entendimento e desenho de terapias de prevenção e ou cura dessa doença. (AU)