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Estudo da ativação diferencial de NF-kB em células beta pancreáticas e dos mecanismos que podem ser modulados para a prevenção de seu caráter pró-apoptótico

Resumo

Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição seletiva das células beta pancreáticas produtoras de insulina. Um melhor entendimento dos mecanismos moleculares que regulam a apoptose das células beta pode abrir novas possibilidades para o tratamento preventivo ou precoce dessa doença devastadora. Citocinas como interleucina (IL)-1b, fator de necrose tumoral (TNF)-a e interferon (IFN)-g contribuem para a morte de células beta pancreáticas no DM1. O bloqueio da atividade do fator de transcrição NF-kB previne a apoptose induzida por citocinas em células beta pancreáticas. Este é um achado surpreendente, pois NF-kB tem preferencialmente um efeito anti-apoptótico em outros tipos celulares. Devido ao importante papel de NF-kB em diferentes respostas celulares à diferentes estímulos, é de vital importância um melhor entendimento das características específicas que produzem seu caráter pró-apoptótico em células beta. Desse modo, um bloqueio específico poderia ser utilizado em terapias para a prevenção da destruíção das células beta após ataque imune, sem intervenção na homeostase celular. Previamente mostramos que a ativação de NF-kB induzida por citocinas pró-inflamatórias em células beta difere de outros tipos celulares pela intensidade e duração, e que sua indução por IL-1b tem um papel pró-apoptótico mais importante que por TNF-a. As diferenças entre IL-1b e TNF-a parecem estar relacionadas a uma intensidade maior tanto na ativação (induzida por IL-1b) de quinases que modulam NF-kB o que leva a uma expressão diferencial de genes putativamente envolvidos em disfunção e morte da célula beta. Recentemente observamos que o complexo quinásico IKK, importante para ativação de NF-kB, é modulado diferencialmente por IL-1b e TNF-a, tanto quantitativamente como qualitativamente, com uma utilização diferencial dos membros desse complexo por IL-1b. Nesse projeto pretendemos esclarecer quais são as características específicas da ativação de NF-kB, e o papel das quinases IKKa e IKKb, que levam a um efeito pró-apoptótico desse fator de transcrição em células beta. Para tanto, iremos utilizar siRNA para o silenciamento de quinases e proteínas adaptadores específicas que podem ter um papel na regulação de NF-kB em linhagens celulares produtoras de insulina e células de ilhotas dispersadas de rato e camundongo, e analisar o efeito desse silenciamento na viabilidade e função após exposição a citocinas pró-inflamatórias. Os resultados mais relevantes serão confirmados em ilhotas de rato e camundongo, para avaliar o impacto desses achados em um ambiente mais complexo, onde exista interações com diferentes tipos celulares. Por fim, tendo-se descoberto potenciais candidatos para prevenção da destruição das células beta durante um ataque auto-imune e/ou após transplante de ilhotas esse modelo será testado in vivo pelo uso de transplante de ilhotas KD em modelos de animais para DM1. Os resultados obtidos no presente projeto podem provir importantes informações para o desenvolvimento de novas metodologias na intervenção genética para prevenção da destruição das células beta no DM1. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MEYEROVICH, KIRA; ORTIS, FERNANDA; ALLAGNAT, FLORENT; CARDOZO, ALESSANDRA K. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in pancreatic islet inflammation. JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, v. 57, n. 1, p. R1-R17, JUL 2016. Citações Web of Science: 23.
MEYEROVICH, KIRA; FUKAYA, MAKIKO; TERRA, LETICIA F.; ORTIS, FERNANDA; EIZIRIK, DECIO L.; CARDOZO, ALESSANDRA K. The non-canonical NF-kappa B pathway is induced by cytokines in pancreatic beta cells and contributes to cell death and proinflammatory responses in vitro. Diabetologia, v. 59, n. 3, p. 512-521, MAR 2016. Citações Web of Science: 9.

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