Efeitos do anti-IL17 na inflamação, remodelamento estresse oxidativo em um modelo de Síndrome de Sobreposição Asma-DPOC (ACOS)

Resumo

Estudos recentes mostraram que a IL-17 desenvolve um papel na sinalização e recrutamento de eosinófilos, macrófagos e neutrófilos principalmente na Asma e no DPOC. Portanto, a hipótese é que a inibição desta interleucina será capaz de reduzir a inflamação, remodelamento e estresse oxidativo em um modelo experimental de ACOS, funcionando como alternativa terapêutica. Descrição dos objetivos: Estudar os efeitos do anti-IL-17 na mecânica pulmonar in vivo em um modelo experimental de ACOS, avaliando nas vias aéreas e no parênquima pulmonar: A) o recrutamento de eosinófilos, neutrófilos e macrófagos; B) elementos da matriz extracelular: fibras elásticas e fibras colágenas, actina e TGF-beta; C) expressão celular de MMP-9, MMP-12 e TIMP-1; D) a resposta de estresse oxidativo: iNOS e 8-iso-PGF-2±; F) expressão celular de citocinas pró-inflamatórias (TNF-± e IL-6), anti-inflamatórias (IFN-³ e IL-10) e linfocinas (IL-1², IL-2, IL-4, IL-5, IL-8 (KC), IL-13 e IL-17); G) expressão celular do NFºB. Plano de trabalho incluindo metodologia e cronograma de resultados previstos: camundongos macho da linhagem BALB/c serão submetidos ao protocolo experimental de Asma, Enfisema e de ACOS. Partes destes animais serão tratados com anti-IL17, a fim de entender se esta via de sinalização está envolvida nas respostas encontradas nesta doença. Após o protocolo experimental avaliaremos a inflamação, estresse oxidativo e remodelamento da matriz extracelular das vias aéreas e parênquima pulmonar. A inflamação será avaliada por ELISA, o remodelamento por análise morfométrica e analisador de imagem e as vias de sinalização celular como NFºB por Blotting. Justificativa para o plano: A DPOC e a Asma são doenças inflamatórias crônicas que afetam as vias aéreas e o parênquima pulmonar e essencialmente são caracterizadas pela presença de obstrução brônquica, mas são doenças com diferentes bases etiopatatogênicas e diagnósticas e que possuem características terapêuticas e prognósticas. No entanto, alguns pacientes não são responsivos ao tratamento com corticosteroides e podem apresentar características de ambas as doenças e esta condição tem sido denominada de Síndrome de Sobreposição Asma e DPOC (ACOS). Na literatura existem diversos estudos mostrando a ação da IL17 nos processos inflamatórios agudos e crônicos, mas nenhum abordou o papel da IL17 na modulação inflamatória da ACOS. Portanto, neste estudo vamos abordar o papel da IL17 na fisiopatogenia desta doença, bem como um possível alvo terapêutico utilizando-se o anti-IL17. O cronograma do projeto proposto está de acordo com o período fornecido pela FMUSP para o programa de pós-doutorado (dois anos) e as metodologias propostas estão adequadas para o exigido para o pós-doutorado, integrando todas as técnicas utilizadas no laboratório sede deste estudo (análise morfométrica, imuno-histoquímica, analisador de imagens, ELISA e imunoblotting). (AU)