Avaliação dos receptores de purinérgicos na comorbidade do transtorno bipolar e da Doença de Alzheimer

Resumo

O transtorno bipolar (TB) representa um importante fator de risco para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer (DA). Os fatores neurobiológicos envolvidos nessa comorbidade foram recentemente revisados por nosso grupo em Corrêa-Velloso e colaboradores e envolvem mecanismos de neuroinflamação, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade e neurogênese comprometida. Foram observadas alterações na distribuição da população neuronal e glial. Ambas as doenças apresentam alterações na morfologia e função microglial. Assim como no TB, os níveis de TNF-a e IL-1b são maiores na DA quando comparadas ao controle. Marcadores de excitotoxicidade, como níveis de glutamato, iNOS e nNOS também demonstram uma correlação positiva entre o TB e a DA. Entretanto, enquanto em pacientes bipolares as células microgliais apresentam tamanho reduzido, na DA as micróglias mostram-se maiores quando comparadas a indivíduos controle. Ambas as doenças são caracterizadas pela presença de altos níveis de estresse oxidativo, o qual pode observado a partir dos altos níveis de ROS e 4-HNE produzidos, promovendo a formação de filamentos da proteína tau. Amostras de cérebro post-mortem de pacientes de DA também apresentam alteração na expressão de genes relacionados à função mitocondrial, bem como mudanças na morfologia e distribuição de mitocôndrias. Assim como no TB, o perfil de neuroinflamação e estresse oxidativo levam a um quadro de neurodegeneração, o qual é agravado por uma disfunção neurogênica. A presença de imaturação de neurônios do giro denteado de pacientes da DA demonstra um padrão de disfunção neurogênica similar ao observado em pacientes bipolares. Apesar de pacientes de DA apresentarem baixa neurogênese durante a progressão sintomática da doença, alguns estudos demonstraram que nos estágios iniciais da doença existe um aumento da neurogênese como mecanismo de reparo em decorrência da presença de uma mutação que leva ao comprometimento da maturação neuronal; conforme a DA evolui, esse mecanismo deixa de ser funcional e intensifica-se a neurodegeneração. Essa característica vai de encontro ao observado em camundongos CaMKII-alfa-/+, onde um aumento da neurogênese foi observado na fase jovem do desenvolvimento. Em ambas as doenças, a enzima CaMKII-alfa está relacionada à disfunção neurogênica, quer seja por ter sua expressão ou atividade reduzida. Além disso, a disfunção cognitiva observada em pacientes bipolares pode ser associada a alterações na expressão do gene ApoE, o qual desempenha um papel essencial no controle de células progenitoras neurais e precursoras neuronais no giro denteado, e está diretamente relacionado ao desenvolvimento de DA esporádica. (AU)