Impacto da pielonefrite na atividade dos transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3 em gestantes: uma abordagem quantitativa da farmacologia dos sistemas

Resumo

As infecções associadas com altas concentrações plasmáticas de citocinas pró-inflamatórias alteram a expressão /atividade de transportadores de fármacos, dentre os quais, os transportadores de ânions orgânicos (OATs) 1 e 3 são de fundamental importância na excreção renal e consequentemente no regime de dosagem de medicamentos. No entanto, pouco se conhece sobre a influência da inflamação associada à infecção renal, principalmente em gestantes, na expressão/atividade dos referidos transportadores. O presente estudo visa avaliara influência da pielonefrite na atividade dos OATs 1 e 3 em estudos in vitro, in sílico e clínicos durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, empregando a furosemida como fármaco marcador e a taurina e o 6²-hidroxicortisol como biomarcadores endógenos. O estudo emprega a Farmacologia Quantitativa dos Sistemas (QSP - Quantitative systems pharmacology) na otimização da terapia farmacológica utilizando como ferramentas a farmacocinética populacional (popPK) com dados oriundos do estudo clínico assim como a farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK - Physiologically Based Pharmacokinetic) com dados oriundos dos estudos in vitro, clínico e in sílico. Serão investigadas gestantes saudáveis (n=10) e gestantes com pielonefrite (n=10), nos segundos e terceiros trimestres da gestação, bem como voluntárias saudáveis não grávidas (n=11). As gestantes com diagnóstico de pielonefrite serão tratadas com antibióticos endovenosos (FASE I), segundo protocolo clínico do hospital local, durante a internação hospitalar, seguida de antibióticos orais durante 10-14 dias após a alta hospitalar (FASE II). As gestantes com pielonefrite receberão dose única oral do fármaco marcador furosemida (FUR) 40 mg nas FASES I e II do estudo, enquanto as gestantes saudáveis receberão dose única oral de FUR 40 mg em monoterapia e em associação com dose única oral de probenecida 750 mg (inibidor de OATs renais). As voluntárias saudáveis receberão dose única oral de FUR 40 mg. As amostras seriadas de sangue e urina serão colhidas até 24h após administração da FUR. As concentrações plasmáticas/urinárias de FUR e CER, dos biomarcadores endógenos taurina e 6²-hidroxicortisol e das citocinas INF, TNF, IL-6,IL-8 e da proteína C reativa serão determinadas por LC-MS/MS ou por imunoensaios. Os estudos in vitro em células HEK293 serão conduzidos para elucidar a participação dos OATs 1e 3 no transporte da CER e da FUR. Os dados in vitro e clínicos serão incorporados in sílico a modelos PBPK, com o objetivo de prever as concentrações plasmáticas de outros substratos de OATs 1 e 3 em gestantes. (AU)