A resposta metabólica do fígado no diabetes mellitus tipo 2 espontâneo de ratos goto-kakizaki transplantados com células-tronco medulares

Resumo

O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é uma das patologias predominantes na civilização moderna e tem a obesidade como principal fator de risco. Entretanto, a prevalência do DMT2 vêm aumentando apesar da baixa prevalência de obesidade em algumas populações, incluindo os japoneses. Com ou sem obesidade, a doença hepática não-alcoólica (NAFLD) é constantemente associada ao DMT2. A NAFLD se caracteriza por aumento de: lipídios hepáticos, conteúdo de glicogênio e parâmetros pró-inflamatórios exacerbados por mediadores secretados por células mieloides provenientes de células-tronco da medula óssea na circulação e em outros tecidos, como o tecido adiposo. O quadro de hiperglicemia crônica persistente no curso evolutivo do DMT2 pode induzir alterações persistentes na cromatina de genes pró-inflamatórios de células-tronco hematopoiéticas medulares que definem sua diferenciação em macrófagos pró-inflamatórios M1, exacerbando a NAFLD existente. Assim, hipotetizamos que a renovação das células-tronco medulares por transplante pode alterar o curso do DMT2 e o metabolismo hepático. Esse modelo é parte do Projeto Regular FAPESP (2018/25892-8). Para comprovar nossa hipótese, realizaremos o transplante de células-tronco de medula óssea de animais Wistar (WT) normoglicêmicos para ratos Goto-Kakizaki (GK) espontaneamente diabéticos sem obesidade, o que poderia por si só promover inflamação hepática. Os animais receptores com 28 dias de idade serão submetidos à imunossupressão por bussulfano e ciclofosfamida por 3 dias pré-transplante. No quarto dia os animais receberão as células-tronco dos doadores WT e serão acompanhados por 50 dias para completo reestabelecimento do sistema imune. Os seguintes parâmetros serão avaliados nos animais receptores: 1) perfil glicêmico pré-transplante pela glicemia de jejum e 45 dias pós-transplante pelos testes de tolerância à glicose e à insulina; 2) o tecido hepático quanto ao seu perfil metabólico avaliado pelo conteúdo de glicogênio (método colorimétrico), triglicérides e colesterol (ensaios bioquímicos); e 3) atividade das enzimas hepáticas AST, ALT e Gama GT (ensaios enzimáticos) no soro sanguíneo. O transplante de medula óssea contendo células-tronco dos animais WT normoglicêmicos para os ratos GK pode reverter ou atenuar o quadro diabético dos animais receptores levando à alterações significativas no tecido hepático. Esses resultados comprovariam que o estado diabético está associado a um quadro inflamatório estabelecido nas células progenitoras de leucócitos na medula óssea com influência direta nos parâmetros hepáticos.