Análise do envolvimento do lítio nos marcadores mitocondriais na Doença de Alzheimer

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é considerada um dos maiores desafios da assistência médica e é a principal causa de demência caracterizada por perda neuronal associada as placas senis e emaranhados neurofibrilares (ENF). Além disso, a disfunção mitocondrial e atividade anômala de GSK-3² também foram observadas na DA. Por conseguinte, o lítio tem sido sugerido como importante estratégia terapêutica por apresentar efeitos neuroprotetores através da inibição de GSK-3², bem como modulação da biologia mitocondrial. Logo, pretendemos analisar os efeitos terapêuticos do lítio na função e biogênese mitocondrial na DA. Serão utilizados camundongos 3xTg-AD com 3 e 9 meses de idade, submetidos ao tratamento crônico com carbonato de lítio (Li2CO3; 3 meses; 1,0 g/Kg de ração). A avaliação da progressão histopatológica e do comprometimento cognitivo dos animais serão realizadas por meio da técnica de imunomarcação para ²-amilóide e Tau fosforilada e testes comportamentais, respectivamente. Será avaliada a expressão de proteínas relacionadas a via de GSK-3, como Akt, Phospho-Akt, GSK-3±/², Phospho-GSK-3±/², da função e biogênese mitocondrial, como PKAC-±, CREB, Phospho-CREB, PGC-1±, NRF1, TFAM, OXPHOS e VDAC1, de Bax e Bcl-2 para avaliar a via pró e anti-apoptótica. Também será realizada a avaliação da expressão gênica de PGC-1±, NRF1, TFAM, Nfe2l2, Mtco1, Bcl-2 e Bax. Para analisar os parâmetros bioenergéticos serão realizadas as técnicas de determinação do número de cópias do DNA mitocondrial (mtDNA) e de medição dos níveis de ATP/ADP, piruvato/lactato e NAD+/NADH. Por fim, por meio da abordagem proteômica comparativa, avaliaremos o perfil de proteínas diferencialmente expressas do modelo animal para a DA frente ao tratamento crônico com carbonato de lítio. Acreditamos que este estudo possa fornecer contribuições relevantes para o melhor entendimento da utilização do lítio nos mecanismos relacionados a biologia mitocondrial como potencial estratégia terapêutica para o tratamento e/ou prevenção da DA.