Análise do papel do gene NRF2 na modulação da ferroptose em linhagens tumorais resistentes a quimioterapia

Resumo

A resistência à quimioterápicos é a causa de falha na maioria dos pacientes com câncer metastático. NRF2 é um importante gene envolvido na resistência a quimioterapia através da sua capacidade de transcrever e regular genes relacionados com a resposta antioxidante, assim como prevenir a célula de processos de morte celular, por exemplo a ferroptose. A modulação da ferroptose tem sido cada vez mais estudada como alternativa na terapia antitumoral e agentes indutores de ferroptose aprovados em clínica mostraram ser eficientes para o tratamento de câncer renal, fígado e tireoide. No entanto, a relação entre NRF2 e a ferroptose é ainda mal compreendida, de modo que há estudos que indicam que dependendo da expressão de NRF2 e seus alvos esse gene pode inibir ou até mesmo induzir a ferroptose. Dessa forma, neste projeto de doutorado pretendemos analisar de que forma o gene NRF2 e seus alvos atuam na modulação da ferroptose em uma ampla gama de linhagens tumorais, a fim de compreender se a resistência a drogas pode ser revertida através da sensibilidade colateral a indutores de ferroptose. Para isso iremos selecionar e estabelecer linhagens tumorais resistentes a quimioterapia e medir sua sensibilidade à ferroptose e sua expressão de NRF2 e seus alvos. Em seguida iremos nocautear os genes ABCC1 e HMOX1 nas linhagens que expressarem sensibilidade colateral (CS) a fim de investigar se esses genes mediam a CS nessas células. Dessa forma, espera-se que este projeto contribua para melhorar os nossos conhecimentos sobre a resistência a quimioterapia e o mecanismo de indução de ferroptose em diversas linhagens tumorais, o que, por sua vez, será de grande importância para futuros ensaios clínicos para reverter a resistência à quimioterapia através da indução da ferroptose.