O papel da autofagia na resistência à quimioterápicos

Resumo

O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo e, embora grandes avanços tenham sido feitos principalmente na quimioterapia, muitos tipos de câncer ainda apresentam um prognóstico sombrio. O glioma é o câncer primário mais comum do sistema nervoso central, e cerca de metade dos pacientes apresentam a forma mais agressiva da doença, o glioblastoma. O melanoma metastático compartilha várias características do glioma, em particular, alta agressividade e mau prognóstico. O agente alquilante temozolomida (TMZ) é o fármaco de primeira linha para o tratamento de pacientes com glioblastoma, porém este fármaco tem sucesso limitado devido à resistência medicamentosa. Embora vários mecanismos de resistência à TMZ tenham sido descritos, especula-se que muitos mais ainda precisam ser descobertos. Portanto, para desenvolver terapias de glioblastoma de relevância clínica, é imperativo entender melhor a resistência à TMZ e descobrir novos parceiros letais sintéticos para terapias combinadas de TMZ, prevenindo a recorrência do tumor. Em trabalhos anteriores nosso grupo demonstrou que o fator de transcrição NRF2 desempenha um papel fundamental na resistência a TMZ. Curiosamente, NRF2 modula várias vias celulares, como macroautofagia e autofagia mediada por chaperonas. Além disso, o NRF2 também está envolvido em uma nova morte celular regulada chamada ferroptose. Assim, a fim de obter uma melhoria substancial na eficácia do tratamento do glioblastoma, esta proposta se concentra em 2 subprojetos: análise do crosstalk entre NRF2 e macroautofagia/CMA na resistência a TMZ; e explorar o papel da autofagia na modulação da ferroptose. Existe uma necessidade médica urgente de alternativas terapêuticas para tratar pacientes com glioblastoma. Se for bem-sucedido, este projeto identificará novas terapias combinadas a serem seguidas na clínica com o TMZ. Acreditamos firmemente que o conhecimento obtido com o trabalho proposto ajudará a desenhar estratégias de quimioterapia mais adequadas e eficientes para o tratamento de pacientes com glioblastoma. (AU)