Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em xenoenxertos de Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço derivados de pacientes

Resumo

O Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço (CECCP) é o sexto Câncer mais comum no mundo, tendo a boca e a orofaringe como os sítios de maior acometimento. O tratamento é complexo e envolve, na maioria das vezes, o uso de múltiplas modalidades terapêuticas de forma combinada. A quimioterapia associada ou não à a cirurgia ou radioterapia têm sido amplamente empregada nos casos avançados de CECCP, contudo, quando comparada a outros tipos de câncer, a resposta ao tratamento é bem limitada e a principal causa dessa limitação está baseada na resistência tumoral aos agentes quimioterápicos. A resistência a esses agentes pode ocorrer devido à intensa compactação (hipoacetilação) da cromatina das Células Tronco Tumorais (CTTs) e, consequentemente, ao seu acúmulo que pode ser induzida pela ativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NFºB) através da fosforilação do IºB±. Já foi mostrado que a acetilação farmacológica das histonas induz a redução do número de CTTs. Diante disso, propomos neste projeto avaliar in vivo o efeito de inibidores da Histona Deacetilase (iHDAC) e de inibidores seletivos da fosforilação do IºB± (iIºB±; NFºB super repressor) isolados e associados à Cisplatina no tratamento do CECCP. Para isso, xenoenxertos de Carcinoma Espinocelular de Língua provenientes de pacientes e implantados no dorso de camundongos Nude serão submetidos a diferentes protocolos terapêuticos com SAHA (iHDAC), Cefalina (iIºB±) e Cisplatina. Os desfechos das terapias serão avaliados por meio de avaliação clínica dos tumores, citomeria de fluxo e mapeamento do perfil epigenético dos CECCP (ChIP-seq). A partir deste projeto, esperamos propor uma nova estratégia terapêutica que leve à redução clínica do CECCP, de forma a minimizar as chances de recidiva e metástases tumorais. (AU)