Envolvimento de mecanismos dopaminérgicos no medo condicionado e incondicionado: modulação por fatores hormonais

Resumo

Uma vez que o impacto social e econômico dos transtornos associados ao estresse é crescente, a investigação das alterações biológicas subjacentes a tais transtornos é de fundamental importância. Estudos sugerem que a atividade dopaminérgica, quando associada à ativação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), poderia determinar estados aversivos. Mostramos que manipulações que interferem na ativação do eixo HPA levam a alterações na neurotransmissão dopaminérgica e, como consequência, na expressão de respostas condicionadas de medo. Menos é sabido, entretanto, acerca do envolvimento desses mecanismos na expressão de respostas defensivas incondicionadas. De maneira geral, um papel oposto da mediação dopaminérgica em estados de medo/ansiedade parece existir dependendo da natureza da ameaça, seja ela condicionada ou incondicionada. No medo condicionado parece ocorrer um aumento da neurotransmissão dopaminérgica para estruturas mais rostrais, como a amígdala; já no medo incondicionado, o aumento de dopamina em estruturais mais caudais como aquelas do tronco encefálico atuaria como modulador da expressão de respostas defensivas. Com o presente projeto visamos avançar o entendimento sobre o papel da neurotransmissão dopaminérgica via receptores do tipo D2, e a relação com a ativação do eixo HPA e dos receptores mineralocorticoides (MR) e glicocorticoides (GR), na expressão de repostas condicionadas e incondicionadas de medo. Paralelamente, um ponto que merece destaque é que, apesar das mulheres apresentarem maiores prevalências de transtornos relacionados ao estresse, a maior parte da pesquisa básica não utiliza fêmeas como sujeito experimental. Características do sexo feminino potencialmente ligadas aos transtornos mentais permanecem pouco estudadas. Mais esforços são necessários para um melhor entendimento das bases neurais recrutadas durante a expressão do medo condicionado e incondicionado, paralelamente em machos e fêmeas. Assim, com o intuito de avaliar em que medida as interações entre a neurotransmissão dopaminérgica e a atividade do eixo HPA são importantes para a expressão do medo condicionado e incondicionado, manipularemos farmacologicamente esses sistemas e monitoramos as respostas defensivas em roedores machos e fêmeas. Serão utilizados ratos Wistar machos e fêmeas, com aproximadamente 10 semanas de idade. O ciclo estral das fêmeas será acompanhado durante todos os experimentos. Fármacos dopaminérgicos e/ou corticosteroides serão administrados intraperitonealmente ou localmente em estruturas encefálicas de interesse. Serão avaliadas resposta defensivas por meio do protocole de condicionamento aversivo e testes do labirinto em cruz elevado. Potenciais efeitos motores serão avaliados com os testes de campo aberto e catalepsia. Grupos distintos de animais serão utilizados para dosagem plasmática de corticosterona e análise da concentração de dopamina em estruturas de interesse. Esperamos que os resultados do presente estudo deem suporte a hipótese de que um envolvimento diferencial da neurotransmissão dopaminérgica via D2, e consequentemente da interação da dopamina com corticosteroides, ocorra nas respostas de medo condicionado e incondicionado. Esperamos, também, que explorando a influência do sexo biológico nos dados que coletarmos contribuiremos para diminuir a lacuna existente na compreensão da etiologia, sintomatologia e tratamento de transtornos mentais em mulheres - associada, em grande parte, à negligência no uso de fêmeas na pesquisa pré-clínica em neurociência. (AU)