Avaliação anti tumoral in vitro e in vivo de hidrógeis termo-responsivos mucoadesivos baseados em carreadores lipídicos nanoestruturados contendo temozolomida e funcionalizados com cetuximabe em modelos de glioblastoma multiforme

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM) é o câncer mais frequente e mais agressivo do Sistema Nervoso Central (SNC). A temozolomida (TMZ), droga de primeira escolha para o tratamento do GBM, tem eficácia clínica, mas o tratamento com essa droga está associado ao desenvolvimento de resistência em estágios mais avançados da doença, além do fato de a TMZ apresentar propriedades físico-químicas que dificultam seu uso, como meia-vida biológica curta (~2 horas) e biodistribuição não-seletiva, que promove efeitos adversos decorrentes da toxicidade sistêmica. Para superar essas limitações e aumentar a biodisponibilidade do fármaco, uma abordagem promissora é o encapsulamento da TMZ em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) funcionalizados com ligantes específicos de receptores de EGFR, como o cetuximab (CTX), que são superexpressos em células tumorais GBM, com posterior dispersão das nanopartículas em hidrogéis termorresponsivos mucoadesivos (HTRM) para administração intranasal, via que pode ser vantajosa devido à ausência de metabolismo de primeira passagem, evitando a passagem pela BBB e otimizando sua ação no SNC via transporte bulbo-olfativo . Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar o potencial de CLN funcionalizado com CTX disperso em HTRM para administração intranasal de TMZ no tratamento de GBM. CLNs funcionalizadas com CTX contendo TMZ (CTX-CLN-TMZ) serão totalmente caracterizadas quanto às suas propriedades físico-químicas, e serão incorporadas em HTRMs previamente caracterizados, que posteriormente serão submetidos a modelos in vitro utilizando células U251MG e U87MG para determinar as propriedades citotóxicas e o uptake celular das formulações. A biodistribuição e propriedades antitumorais após administração intranasal serão determinadas utilizando modelo ortotópico in vivo de camundongos. Espera-se obter uma formulação que favoreça o tratamento local da doença, entregando seletivamente o fármaco às células cancerígenas, diminuindo a toxicidade sistêmica e aumentando a eficácia e segurança do tratamento. (AU)