Avaliação do potencial de carreadores lipídicos nanoestruturados funcionalizados com cetuximabe dispersos em hidrogéis termo-responsivos mucoadesivos para administração intranasal de temozolomida no tratamento do Glioblastoma Multiforme

Resumo

O Glioblastoma Multiforme (GBM) é a neoplasia do Sistema Nervoso Central (SNC) mais incidente e mais agressiva. A Temozolamida (TMZ), fármaco de primeira escolha para o tratamento do GBM, apresenta eficácia clínica, porém o tratamento com este fármaco está associado ao desenvolvimento de resistência em estágios mais avançados da doença, além do fato da TMZ possuir limitações físico-químicas que dificultam seu uso, como dificuldade em cruzar a Barreira Hematoencefálica (BHE) e biodistribuição não seletiva, o que promove efeitos adversos decorrentes da toxicidade sistêmica. De forma a vencer a BHE e disponibilizar o fármaco de maneira mais eficiente, uma abordagem promissora é a encapsulação da TMZ em Carreadores Lipídicos Nanoestruturados (CLN) funcionalizados com ligantes específicos de receptores de EGFR, como o Cetuximabe (CTX), os quais estão superexpressos em células tumorais de GBM, com posterior dispersão do sistema em Hidrogéis Termo-Responsivos Mucoadesivos (HTRM) para administração intranasal, via que pode ser vantajosa devido à ausência do metabolismo de primeira passagem, evitando a passagem pela BHE e otimizando sua ação no SNC via bulbo-olfativa. Assim, o objetivo deste trabalho é a avaliação do potencial de CLNs funcionalizados com CTX dispersos em HTRM para administração intranasal de TMZ no tratamento do GBM. Serão desenvolvidos CLNs funcionalizados com CTX contendo TMZ (CLN-TMZ-CTX) pela técnica de fusão-emulsificação seguido de sonicação e caracterizados quanto à sua morfologia, tamanho, índice de polidispersão, potencial zeta e comportamento térmico. A eficiência de encapsulação da TMZ também será determinada, bem como a eficiência de acoplamento do CTX aos CLN, além de sua integridade. Os sistemas obtidos serão incorporados em HTRM e realizados ensaios reológicos, estudos de liberação, retenção, permeação em modelo ex vivo e biocompatibilidade in vitro. O potencial biológico, atividade anti-tumoral e anti-angiogênica dos CLN-TMZ-CTX incorporados ou não em HTRM serão determinados utilizando modelos in vitro e in vivo. Espera-se obter uma formulação que favoreça o tratamento local da doença, entregando o fármaco de modo seletivo às células cancerígenas, diminuindo a toxicidade sistêmica e aumentando a eficácia do tratamento. (AU)