Implicações Clínicas entre Resposta Imune, Checkpoints Imunológicos, Monoamina Oxidases e Proteínas HABP4 e SERBP1 no Câncer de Bexiga: Possíveis Biomarcadores Clínicos

Resumo

O câncer de bexiga (CB) é a neoplasia maligna mais comum do trato urinário e um dos cânceres mais prevalentes em todo o mundo. Como o prognóstico geral do CB não mudou nos últimos 30 anos, há uma necessidade médica premente de desenvolver novas abordagens diagnósticas e terapêuticas. A imunoterapia com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) é a forma mais eficaz de terapia intravesical para a profilaxia da recorrência e progressão do câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI). Contudo, a imunoterapia com BCG está frequentemente associada com efeitos adversos locais e/ ou sistêmicos, incluindo sepse, além de recorrência tumoral em até 40% dos casos. Embora a cistectomia seja o padrão-ouro para o tratamento dos casos irresponsivos ao BCG e dos tumores músculo invasivos (CBMI), esse procedimento acarreta mudanças significativas de morbidade, mortalidade e qualidade de vida. O advento das imunoterapias inibidoras de checkpoint revolucionou o padrão de tratamento de pacientes com câncer de bexiga metastático, reposicionando seu uso para pacientes com CBNMI irresponsivos ao BCG. Atualmente, os novos agentes imunoterápicos, ainda precisam superar a eficácia do BCG padrão-ouro. Devido à complexidade inerente da resposta imune, a seleção de pacientes e o desenvolvimento de biomarcadores para orientar a identificação de pacientes que obterão o maior benefício de uma determinada imunoterapia permanecem críticos. A maioria das imunoterapias funciona através do aumento das respostas antitumorais das células T CD8+, que podem ser bastante limitadas pelo microambiente tumoral (TME) imunossupressor. Os macrófagos associados ao tumor (TAMs), um componente chave do TME imunossupressor, diminuem a reatividade antitumoral das células T na maioria dos tumores sólidos. Nos últimos anos, vários estudos demonstraram a regulação positiva de monoamina oxidase A (MAO-A) em tecidos neoplásicos em comparação com tecidos normais e, a expressão de MAO-A foi associada à metástase e diminuição da sobrevida global em vários tipos de cânceres. A proteína de ligação ao ácido hialurônico 4 (=HABP4) está funcionalmente envolvida na regulação da transcrição e no metabolismo do RNA e apresenta várias características comuns a oncoproteínas ou supressores tumorais. Esta proteína é expressa em diferentes tipos de tecidos e, como parálogo da proteína serpina de ligação ao mRNA 1 (=SERBP1), está envolvida em importantes eventos celulares, que geralmente são perturbados durante os processos de tumorigênese. Embora muitas características funcionais tendam a se sobrepor entre HABP4 e SERBP1, em relação ao câncer, os dados até agora apontam em direções opostas, uma vez que a SERBP1 foi relatada como superexpressa em várias configurações de câncer, incluindo ovário, mama, cólon, próstata, glioblastoma e câncer de pulmão. Assim, os papéis da MAO, HABP4 e SERBP1 no câncer de bexiga ainda são pouco explorados. Portanto, esse projeto objetivará a caracterização e a comparação dos perfis de resposta inflamatória/ imune, monoamina oxidases e proteínas HABP4 e SERBP1 nas amostras de bexiga urinária humanas normais e tumorais (CBNMI, CBNMI irresponsivo ao tratamento com BCG e CBMI); bem como estabelecerá um panorama informativo desses fatores e vias de sinalização interrelacionados e implicados no complexo microambiente do câncer de bexiga. Ainda, esse projeto verificará se os biomarcadores MAO (MAO-A, MAO-B), HABP4 e SERP1 terão alguma relevância no diagnóstico de câncer de bexiga, estratificação de risco, prognóstico de resultados e previsão de resposta a terapias, incluindo as imunoterapias.