Análise de bioinformática para a caracterização genômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira

Resumo

A hipercolesterolemia familial (HF) corresponde a uma doença genética caracterizada por concentrações elevadas de colesterol da proteína de baixa densidade (LDL-c), resultando em risco aumentado de eventos cardiovasculares. O diagnóstico molecular da HF é baseado na pesquisa de variantes funcionais, nos genes causadores da HF autossômica dominante. No entanto, apesar de várias mutações funcionais associadas à HF já terem sido descritas nos genes LDLR, APOB e PCSK9, na última década outros genes envolvidos em vias metabólicas do colesterol também vêm sendo associados, caracterizando a HF poligênica. Nesse sentido, a busca da compreensão dos mecanismos genéticos e epigenéticos envolvidos no desenvolvimento do HF são fundamentais para o entendimento dessa complexa condição. Sua maior elucidação pode propiciar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes que poderão impactar positivamente a qualidade de vida desses pacientes, além de propiciar redução da morbimortalidade a ela atribuída. O presente estudo propõe o desenvolvimento de um pipeline específico de bioinformática automatizando a caracterização e análise genômica de portadores de HF monogênica e poligênica. Serão recrutados pacientes com HF diagnosticada fenotipicamente, em seis centros de pesquisa de diferentes regiões do Brasil. Os métodos utilizados incluem (i) a identificação dos genes relacionados com o metabolismo do colesterol provenientes de amostras de pacientes com HF sequenciadas com Sequenciamento de Nova geração (NGS); (ii) identificação e caracterização de novas variantes nos genes envolvidos com a HF; (iii) desenvolvimento de pipelines específicos para automatizar as análises dos dados. As análises de bioinformática serão realizadas utilizando programas de predição e busca de variantes no genoma além de algoritmos próprios escritos na linguagem de programação Python e em comandos Unix/Bash. Os resultados deste estudo visam contribuir para o conhecimento das bases moleculares da HF, fornecer elementos para direcionamento no diagnóstico genético e na terapia personalizada de pacientes afetados, e possibilitar a criação de um banco nacional de dados genômicos que auxilie na orientação da conduta diagnóstica molecular para pacientes com fenótipo HF e seus familiares.