Impacto da via extracelular AMPc-adenosina na função sinalizadora do AMPc

Resumo

O AMPc (3',5'-monofosfato cíclico de adenosina, AMP cíclico) é reconhecido como um segundo mensageiro intracelular universal que tem sua formação aumentada pela estimulação de receptores acoplados à proteína G (GPCR) estimulatória (Gs). Nos últimos 20 anos, trabalhos do nosso grupo redesenharam esse conceito pela identificação do AMPc com uma nova função de sinalizador extracelular tanto no músculo esquelético como na musculatura lisa das vias aéreas. Nesses tecidos, parte do AMPc intracelular recém-formado é transportado para o interstício celular onde sofre a ação sequencial de ecto-fosfodiesterases e ecto-5'-nucleotidases (Godinho & Costa-Jr, 2003, Br J Pharmacol, 138, 995-1003; Chiavegatti et al., 2008, 153, 1331-1340; Pacini et al., 2021, Biochem Pharmacol, 192:114713), tornando-se fonte de adenosina extracelular. Essa via conhecida como "via extracelular AMPc-adenosina" atenua tanto a contração muscular esquelética (Duarte et al., 2012, J Pharmacol Exp Ther, 341, 820-828) como o efeito broncodilatador de agonistas de adrenoceptores ²2 (Pacini et al. 2018). Apesar da expressão de transportadores da família ABCC, responsáveis pelo efluxo do AMPc ocorrer em vários tecidos, poucos estudos têm abordado a contribuição do efluxo do AMPc e da via extracelular AMPc-adenosina na a sinalização mediada por receptores acoplados à proteína G estimulatória. Assim, um dos objetivos do presente projeto é avaliar se o efluxo do AMPc pode ser considerado um processo fisiológico universal. Para isso, o efluxo do AMPc será avaliado em vários tecidos como próstata, ducto deferente, aorta e bexiga. Tendo em vista que, ao contrário do observado com o AMPc intracelular, o AMPc extracelular promove a contração da musculatura lisa das vias aéreas, nosso segundo objetivo será avaliar tanto os mecanismos envolvidos nessa contração como o papel do AMPc no quadro inflamatório, utilizando para isso o modelo de inflamação pulmonar alérgica induzido por ovalbumina. Por fim, considerando que doenças inflamatórias pulmonares crônicas levam também a atrofia da musculatura esquelética acessória, serão abordados ainda o impacto da via extracelular AMPc-adenosina no trofismo do músculo esquelético. (AU)