Validação da "Via Extracelular AMPc-Adenosina" como novo alvo terapêutico para o tratamento de doenças respiratórias crônicas

Resumo

O AMPc é classicamente conhecido como um segundo mensageiro intracelular, cuja formação é aumentada pela estimulação de receptores acoplados à proteína G (GPCR) estimulatória (Gs). Por outro trabalhos do nosso grupo mostraram que, tanto no músculo esquelético como no músculo liso da traqueia, parte do AMPc intracelular recém-formado após ativação de adrenoceptores ²2 é transportado para o interstício celular (Godinho & Costa-Jr, 2003; Chiavegatti et al., 2008; Pacini et al., 2018). Demonstramos ainda que, fora da célula, o AMPc é capaz de atuar como sinalizador extracelular através de seu metabólito adenosina, formado pela ação sequencial de ecto-fosfodiesterases e ecto-5'-nucleotidases (Chiavegatti et al., 2008; Godinho et al., 2015). A via agora conhecida como "Via Extracelular AMPc-Adenosina" modula a contração muscular esquelética, sendo responsável pelo acoplamento indireto de adrenoceptores ²2 com proteínas G inibitórias musculares (Duarte et al., 2012). Apesar de várias evidências sugerirem que a via extracelular AMPc-adenosina pode ser desencadeada em vários tecidos sempre que houver aumento da formação intracelular do AMPc intracelular, poucos estudos têm abordado a contribuição dessa via para a sinalização mediada por receptores acoplados à proteína G estimulatória. Recentemente demonstramos que o AMPc extracelular é capaz de promover a contração da musculatura lisa das vias aéreas de ratos normais (Pacini et al., 2018). Tendo em vista a participação do AMPc no relaxamento da musculatura lisa bronquiolar e nos efeitos terapêuticos de medicamentos broncodilatadores utilizados no tratamento da asma e de doenças obstrutivo-crônico pulmonares, o presente projeto tem como objetivo avaliar a contribuição da via extracelular AMPc-adenosina na resposta contrátil da musculatura lisa de vias aéreas e no quadro inflamatório em modelo de inflamação pulmonar alérgica induzido por ovalbumina. Considerando que doenças inflamatórias pulmonares crônicas levam também a atrofia da musculatura esquelética acessória, serão abordados ainda o impacto da via extracelular AMPc-adenosina na transmissão neuromuscular e no trofismo do músculo esquelético.References:1.Chiavegatti, T, Costa, VL, Araujo, MS & Godinho, RO. (2008). Skeletal muscle expresses the extracellular cyclic AMP-adenosine pathway. Br J Pharmacol, 153, 1331-1340.2.Duarte, T, Menezes-Rodrigues, FS & Godinho, RO. (2012). Contribution of the extracellular cAMP-adenosine pathway to dual coupling of beta2-adrenoceptors to Gs and Gi proteins in mouse skeletal muscle. J Pharmacol Exp Ther, 341, 820-828.3.Godinho, RO, Duarte, T & Pacini, ES. (2015). New perspectives in signaling mediated by receptors coupled to stimulatory G protein: the emerging significance of cAMP e ffl ux and extracellular cAMP-adenosine pathway. Front Pharmacol, 6, 58.4.Godinho, RO & Costa-Jr, VL. (2003). Regulation of intracellular cyclic AMP in skeletal muscle cells involves the efflux of cyclic nucleotide to the extracellular compartment. Br J Pharmacol, 138, 995-1003.5.Pacini, ESA, Sanders-Silveira, S & Godinho, RO. (2018). The Extracellular cAMP-Adenosine Pathway in Airway Smooth Muscle. J Pharmacol Exp Ther, 366, 75-83. (AU)