Caracterização Celular e Funcional de Microglias diferenciadas de iPSC de pacientes com Esquizofrenia.

Resumo

A esquizofrenia é um distúrbio neuropsiquiátrico grave e debilitante, caracterizada por sintomas positivos, negativos e cognitivos, com uma prevalência de aproximadamente 1% da população mundial. Tem uma etiologia complexa que envolve uma interação multifatorial entre fatores de risco genéticos e ambientais. Embora as causas exatas da esquizofrenia ainda não sejam claras, há cada vez mais evidências de que a neuroinflamação desempenha um papel fundamental no desenvolvimento, progressão e aparecimento da doença. Dados epidemiológicos implicaram a infeção materna durante a gravidez como um fator de risco para o desenvolvimento posterior de esquizofrenia na progênie, indicando o potencial impacto dos desafios imunes pré-natais no desenvolvimento do cérebro. Estas alterações podem perturbar os processos normais de neurodesenvolvimento, conduzindo a alterações a longo prazo nos circuitos cerebrais e a uma maior vulnerabilidade a perturbações psiquiátricas, incluindo a esquizofrenia, que pode ser desencadeada por outros agentes estressores, como a exposição a drogas em uma idade vulnerável.O presente trabalho tem por objetivo investigar a relação entre neuroinflamação e esquizofrenia, utilizando células microgliais, a célula imune residente no sistema nervoso central, derivadas de pacientes com esquizofrenia, e o seu possível papel na fisiopatologia desta doença. Para tal, iremos estabelecer um protocolo para a diferenciação de células pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com esquizofrenia, bem como de controlos saudáveis, em células da micróglia, e realizar uma caraterização completa do fenótipo celular e funcional. Este projeto propõe-se estabelecer um modelo in vitro de "first hit" para investigar os efeitos de desafios imunológicos em fases críticas do desenvolvimento em células de pacientes com esquizofrenia em comparação com controlos saudáveis, incluindo a avaliação da assinatura shotgun proteômica destas células. Iremos ainda comparar a suscetibilidade de células diferenciadas da micróglia a um desafio imunológico na fase madura, avaliando a modulação da expressão de genes relacionados com a imunidade e o perfil de liberação molecular pela micróglia pós estimulo, por meio da análise lipidômica. Adicionalmente, iremos avaliar a atividade fagocítica sináptica, num sistema de co-cultura neurônio-micróglia, um achado bem descrito relacionado patobiologia da esquizofrenia. Com este estudo, esperamos contribuir para a tomada de decisões bem informadas em futuras investigações relacionadas com a relação entre inflamação e esquizofrenia.