Análise do perfil molecular de modelos neuronais in vitro de síndromes raras do neurodesenvolvimento associadas ao gene GRIN2A

Resumo

Problemas de sono em indivíduos com alterações do neurodesenvolvimento (NDD, do inglês: neurodevelopmental disorders) são muito frequentes, afetando até 86% dos pacientes. Há uma sobreposição entre os fatores genéticos que conferem risco para ambos NDDs e distúrbios do sono, indicando uma origem molecular compartilhada para esta comorbidade. O gene GRIN2A codifica uma subunidade de receptores NMDA, um canal iônico glutamato- e voltagem-dependente em neurônios glutamatérgicos. Certas variantes raras neste gene foram associadas a síndrome de Landau-Kleffner, cujos pacientes frequentemente apresentam NDDs e encefalopatias epilépticas (EE). Pacientes com esses fenótipos submetidos a exames de eletroencefalografia exibem um padrão atípico de picos de atividade elétrica durante o sono de ondas lentas. As consequências desses picos ainda são desconhecidas, bem como seus possíveis efeitos sobre o sono dos pacientes. Este estudo busca detectar quais vias biológicas podem ser comprometidas pelo ganho ou perda de função de GRIN2A gerados por variantes patogênicas encontradas em pacientes de EEs, bem como avaliar os impactos dessas variantes na transcrição de outros genes. Avaliaremos o perfil transcricional de linhagens de células-tronco humanas de pluripotência induzida (hiPSCs) contendo deleções do gene GRIN2A, bem como variantes missense, por meio de das técnicas de RNA-seq e ATAC-seq. Os dados obtidos serão integralizados e comparados utilizando técnicas de bioinformática, a fim de elucidar de forma contextualizada as consequências moleculares das edições. Nossos achados fornecerão insights sobre os mecanismos moleculares envolvidos na etiologia de NDDs e EEs, servindo como base para pesquisas futuras e possíveis intervenções farmacológicas alvejando as vias enriquecidas.