Explorando a relação bidirecional entre doença de alzheimer e epilepsia. uma análise das alterações na via de sinalização insuliníca cerebral como possível mecanismo de conexão entre as duas doenças.

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), tipo mais frequente de demência, quarta principal causa de incapacidade entre pessoas a partir de 75 anos, é condição neurodegenerativa progressiva. Compromete memória, linguagem, e gera alterações comportamentais/psiquiátricas. Evidências da literatura e do Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE), com experiência em epilepsia/comorbidades neuropsiquiátricas, sugerem resistência central à insulina (RCI) e alterações na via de sinalização da insulina (VSI), como link bidirecional entre DA e epilepsia. Há evidências clínicas de alterações na VSI em pacientes com DA, sem demonstrações de alterações na VSI em indivíduos com epilepsia. Nesse contexto, o LNNE demonstrou: (1) No modelo genético de epilepsia Wistar Audiogenic Rat(WAR), há comprometimento de memória espacial/hiperfosforilação da proteína tau, e alterações na VSI. (2) A estreptozotocina (STZ; mimetiza diabetes e DA), predispõe às crises convulsivas. Drogas antidiabéticas (ex: metformina), atenuam os efeitos da STZ, e os mecanismos no CNS são desconhecidos.Por isso, compreender os processos pelos quais a STZ age, e como medicamentos antidiabéticos os podem controlar, esclarecem o link entre DA, RCI e epilepsia. Propomos: (1) Avaliar modelo de DA, por icv-STZ (promotor de hiperexcitabilidade neural). (2) Analisar efeitos da administração de icv-STZ (WARs) e verificar exacerbação do fenótipo parcial de DA e de crises convulsivas audiogênicas, ao alterar regulação de proteínas da VSI. (3) Verificar se tratamento crônico com metformina em WARs atenua o fenótipo parcial de DA e crises convulsivas. (4) Avaliar metabolismo de glicose cerebral por microPET em ratos Sprague-Dawley e WARs, após icv-STZ. (5) Verificar se tecidos cerebrais (cirurgias de pacientes com epilepsia), apresentam alterações da VSI, versus tecidos post mortem de pacientes com DA. (6) Investigar a aplicação de STZ em culturas organotípicas humanas para estudar RCI, e impacto em DA e epilepsia.(7) Registrar atividade eletrofisiológica em culturas organotípicas (zonas epileptogênicas humanas), para detectar hiperexcitabilidade in vitro. (8) Realizar transcriptômica/proteômica de cérebro de WARs/Wistar, e em tecido humano de pacientes com epilepsia/controles, para reconhecer assinaturas moleculares do link DA e epilepsia. (AU)