RMEL3, a novel BRAF(V600E)-associated long noncoding RNA, is required for MAPK and PI3K signaling in melanoma

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Goedert, Lucas ^{[1, 2]} ; Pereira, Cristiano G. ^[2] ; Roszik, Jason ^{[3, 4]} ; Placa, Jessica R. ^{[1, 5]} ; Cardoso, Cibele ^[2] ; Chen, Guo ^[4] ; Deng, Wanleng ^[4] ; Yennu-Nanda, Vashisht Gopal ^[4] ; Silva, Jr., Wilson A. ^{[1, 3, 6, 7]} ; Davies, Michael A. ^[5] ; Espreafico, Enilza M. ^[2]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Natl Inst Sci & Technol Stem Cell & Cell Therapy, Sao Paulo - Brazil

^[2] Univ Sao Paulo, Fac Med Ribeirao Preto, Dept Cell & Mol Biol, Sao Paulo - Brazil

^[3] Ctr Cell Based Therapy, Sao Paulo - Brazil

^[4] Univ Texas MD Anderson Canc Ctr, Dept Melanoma Med Oncol, Houston, TX 77030 - USA

^[5] Ribeirao Preto Med Sch, Clin Oncol Stem Cell & Cell Therapy Program, Sao Paulo - Brazil

^[6] Univ Sao Paulo, Ribeirao Preto Med Sch, Dept Genet, Sao Paulo - Brazil

^[7] Univ Sao Paulo, Ctr Integrat Syst Biol CISBI NAP USP, Sao Paulo - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ONCOTARGET; v. 7, n. 24, p. 36711-36718, JUN 14 2016.
• Citações Web of Science: 12

Resumo

Previous work identified RMEL3 as a lncRNA with enriched expression in melanoma. Analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data confirmed RMEL3 enriched expression in melanoma and demonstrated its association with the presence of BRAFV600E. RMEL3 siRNA-mediated silencing markedly reduced (95%) colony formation in different BRAFV600E melanoma cell lines. Multiple genes of the MAPK and PI3K pathways found to be correlated with RMEL3 in TCGA samples were experimentally confirmed. RMEL3 knockdown led to downregulation of activators or effectors of these pathways, including FGF2, FGF3, DUSP6, ITGB3 and GNG2. RMEL3 knockdown induces gain of protein levels of tumor suppressor PTEN and the G1/S cyclin-Cdk inhibitors p21 and p27, as well as a decrease of pAKT (T308), BRAF, pRB (S807, S811) and cyclin B1. Consistently, knockdown resulted in an accumulation of cells in G1 phase and subG0/G1 in an asynchronously growing population. Thus, TCGA data and functional experiments demonstrate that RMEL3 is required for MAPK and PI3K signaling, and its knockdown decrease BRAFV600E melanoma cell survival and proliferation. (AU)

• Processo FAPESP: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular
• Beneficiário: Dimas Tadeu Covas
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 12/24056-2 - Caracterização funcional de genes restritos ao melanoma (RMELs) associados com a progressão do melanoma e a mutação V600E de BRAF
• Beneficiário: Cristiano Gonçalves Pereira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/18189-5 - Investigação de um possível circuito funcional envolvendo microRNAs, MITF, MYO5A/DLC2, Rab27a e conexões com a cascata de invasão e metástase do melanoma
• Beneficiário: Enilza Maria Espreafico
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 10/16097-5 - Estudos funcionais e do valor prognóstico de um novo gene associado à progressão do melanoma e à mutação oncogênica de BRAF
• Beneficiário: Cristiano Gonçalves Pereira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/07726-0 - Caracterização genômica e funcional de genes de expressão restrita a melanoma (RMELs)
• Beneficiário: Lucas Goedert
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto