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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Mechanistic insights revealed by a UBE2A mutation linked to intellectual disability

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Autor(es):
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de Oliveira, Juliana Ferreira [1] ; Vital do Prado, Paula Favoretti [1] ; da Costa, Silvia Souza [2] ; Sforca, Mauricio Luis [1] ; Canateli, Camila [1] ; Ranzani, Americo Tavares [1] ; Maschietto, Mariana [1] ; Lopes de Oliveira, Paulo Sergio [1] ; Otto, Paulo A. [2] ; Klevit, Rachel E. [3] ; Victorino Krepischi, Ana Cristina [2] ; Rosenberg, Carla [2] ; Franchini, Kleber Gomes [4, 1]
Número total de Autores: 13
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Ctr Res Energy & Mat, Brazilian Biosci Natl Lab, Campinas, SP - Brazil
[2] Univ Sao Paulo, Inst Biosci, Dept Genet & Evolutionary Biol, Sao Paulo - Brazil
[3] Univ Washington, Dept Biochem, Seattle, WA 98195 - USA
[4] Univ Estadual Campinas, Sch Med, Dept Internal Med, Campinas, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 4
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Nature Chemical Biology; v. 15, n. 1, p. 62+, JAN 2019.
Citações Web of Science: 1
Resumo

Ubiquitin-conjugating enzymes (E2) enable protein ubiquitination by conjugating ubiquitin to their catalytic cysteine for subsequent transfer to a target lysine side chain. Deprotonation of the incoming lysine enables its nucleophilicity, but determinants of lysine activation remain poorly understood. We report a novel pathogenic mutation in the E2 UBE2A, identified in two brothers with mild intellectual disability. The pathogenic Q93E mutation yields UBE2A with impaired aminolysis activity but no loss of the ability to be conjugated with ubiquitin. Importantly, the low intrinsic reactivity of UBE2A Q93E was not overcome by a cognate ubiquitin E3 ligase, RAD18, with the UBE2A target PCNA. However, UBE2A Q93E was reactive at high pH or with a lowpK a amine as the nucleophile, thus providing the first evidence of reversion of a defective UBE2A mutation. We propose that Q93E substitution perturbs the UBE2A catalytic microenvironment essential for lysine deprotonation during ubiquitin transfer, thus generating an enzyme that is disabled but not dead. (AU)

Processo FAPESP: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco
Beneficiário:Mayana Zatz
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 15/06281-7 - Investigação da regulação epigenética em tumores sólidos pediátricos
Beneficiário:Mariana Camargo Maschietto
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo FAPESP: 12/50981-5 - Uso de arrays genômicos de alta resolução e next generation sequencing no diagnóstico de deficiência mental e anomalias congênitas
Beneficiário:Francine Campagnari Guilhem
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE