Discovery of novel benzothiophene derivatives as potent and narrow spectrum inhibitors of DYRK1A and DYRK1B

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Segretti, Natanael D. ; Takarada, Jessica E. ; Ferreira, Marcos A., Jr. ; Santiago, Andre da Silva ; Teodoro, Bruno V. M. ; Damiao, Mariana C. F. C. B. ; Godoi, Paulo H. ; Cunha, Micael R. ; Fala, Angela M. ; Ramos, Priscila Z. ; Ishikawa, Eloisa E. ; Mascarello, Alessandra ; Serafim, Ricardo A. M. ; Azevedo, Hatylas ; Guimaraes, Cristiano R. W. ; Counago, Rafael M.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; v. 68, p. 6-pg., 2022-07-15.

Resumo

The discovery of potent and selective inhibitors for understudied kinases can provide relevant pharmacological tools to illuminate their biological functions. DYRK1A and DYRK1B are protein kinases linked to chronic human diseases. Current DYRK1A/DYRK1B inhibitors also antagonize the function of related protein kinases, such as CDC2-like kinases (CLK1, CLK2, CLK4) and DYRK2. Here, we reveal narrow spectrum dual inhibitors of DYRK1A and DYRK1B based on a benzothiophene scaffold. Compound optimization exploited structural differences in the ATP-binding sites of the DYRK1 kinases and resulted in the discovery of 3n, a potent and cell-permeable DYRK1A/DYRK1B inhibitor. This compound has a different scaffold and a narrower off-target profile compared to current DYRK1A/DYRK1B inhibitors. We expect the benzothiophene derivatives described here to aid establishing DYRK1A/DYRK1B cellular functions and their role in human pathologies. (AU)

• Processo FAPESP: 19/14275-8 - Análise estrutural das proteínas quinases PRPF4 and DYRK1B pertencentes à família CMGC e identificação de pequenos compostos inibidores
• Beneficiário: André da Silva Santiago
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 21/04853-4 - Estudo do potencial terapêutico de novos moduladores do canal de cálcio lisossomal hTRPML1
• Beneficiário: Micael Rodrigues Cunha
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 13/50724-5 - Centro de Biologia Química de Proteínas Quinases: alavancando desenvolvimento de fármacos através de pesquisa de acesso aberto
• Beneficiário: Paulo Arruda
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Parceria para Inovação Tecnológica - PITE
• Processo FAPESP: 16/25320-6 - Planejamento e síntese de inibidores para proteínas quinases subexploradas relacionadas com RNA e epigenética
• Beneficiário: Ricardo Augusto Massarico Serafim
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 14/50897-0 - INCT 2014: Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto
• Beneficiário: Katlin Brauer Massirer
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático