Targeting Ca2+ and Mitochondrial Homeostasis by Antipsychotic Thioridazine in Leukemia Cells

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Moraes, Vivian W. R. ; Santos, Vivian M. ; Suarez, Eloah R. ; Ferraz, Leticia S. ; Lopes, Rayssa de Mello ; Mognol, Giuliana P. ; Campeiro, Joana D. ; Machado-Neto, Joao A. ; Nascimento, Fabio D. ; Hayashi, Mirian A. F. ; Tersariol, Ivarne L. S. ; Newmeyer, Donald D. ; Rodrigues, Tiago

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: LIFE-BASEL; v. 12, n. 10, p. 20-pg., 2022-10-01.

Resumo

Mitochondria have pivotal roles in cellular physiology including energy metabolism, reactive oxygen species production, Ca2+ homeostasis, and apoptosis. Altered mitochondrial morphology and function is a common feature of cancer cells and the regulation of mitochondrial homeostasis has been identified as a key to the response to chemotherapeutic agents in human leukemias. Here, we explore the mechanistic aspects of cytotoxicity produced by thioridazine (TR), an antipsychotic drug that has been investigated for its anticancer potential in human leukemia cellular models. TR exerts selective cytotoxicity against human leukemia cells in vitro. A PCR array provided a general view of the expression of genes involved in cell death pathways. TR immediately produced a pulse of cytosolic Ca2+, followed by mitochondrial uptake, resulting in mitochondrial permeabilization, caspase 9/3 activation, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis. Ca2+ chelators, thiol reducer dithiothreitol, or CHOP knockdown prevented TR-induced cell death. TR also exhibited potent cytotoxicity against BCL-2/BCL-xL-overexpressing leukemia cells. Additionally, previous studies have shown that TR exhibits potent antitumor activity in vivo in different solid tumor models. These findings show that TR induces a Ca2+-mediated apoptosis with involvement of mitochondrial permeabilization and ER stress in leukemia and it emphasizes the pharmacological potential of TR as an adjuvant in antitumor chemotherapy. (AU)

• Processo FAPESP: 20/01107-7 - Estudo para otimização do uso da crotamina como teranóstico na terapia de doenças humanas: câncer, síndrome metabólica e disfunções renais
• Beneficiário: Mirian Akemi Furuie Hayashi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/07367-5 - Investigação dos Mecanismos de Indução de Morte Celular por Fenotiazinas em Células Tumorais: Modulação da Expressão Gênica e Papel das Proteínas da Família BCL-2 e Estresse do Retículo Endoplasmático
• Beneficiário: Tiago Rodrigues
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/25747-5 - Alterações de morfologia e dinâmica mitocondriais no câncer: compreensão da biologia tumoral e prospecção de novos alvos terapêuticos
• Beneficiário: Tiago Rodrigues
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 06/00995-9 - Caracterização das propriedades antitumorais de fenotiazinas nos estados fundamental e excitado com base em sua ação sobre mitocôndrias, lisossomos e membranas biológicas
• Beneficiário: Tiago Rodrigues
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 17/02413-1 - Validação da crotamina como biomarcador e avaliação do seu potencial uso na terapia de doenças humanas
• Beneficiário: Mirian Akemi Furuie Hayashi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/11606-3 - Investigação dos efeitos antineoplásicos de novos inibidores de PIP4K2 e HDAC em neoplasias hematológicas
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular