Molecular mechanism of glutaminase activation through filamentation and the role of filaments in mitophagy protection

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Adamoski, Douglas ; Dias, Marilia Meira ; Quesnay, Jose Edwin Neciosup ; Yang, Zhengyi ; Zagoriy, Ievgeniia ; Steyer, Anna M. ; Rodrigues, Camila Tanimoto ; da Silva Bastos, Alliny Cristiny ; da Silva, Bianca Novaes ; Costa, Renna Karoline Eloi ; de Abreu, Flavia Mayumi Odahara ; Islam, Zeyaul ; Cassago, Alexandre ; van Heel, Marin Gerard ; Consonni, Silvio Roberto ; Mattei, Simone ; Mahamid, Julia ; Portugal, Rodrigo Villares ; Ambrosio, Andre Luis Berteli ; Dias, Sandra Martha Gomes

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY; v. 30, n. 12, p. 33-pg., 2023-10-19.

Resumo

Glutaminase (GLS), which deaminates glutamine to form glutamate, is a mitochondrial tetrameric protein complex. Although inorganic phosphate (Pi) is known to promote GLS filamentation and activation, the molecular basis of this mechanism is unknown. Here we aimed to determine the molecular mechanism of Pi-induced mouse GLS filamentation and its impact on mitochondrial physiology. Single-particle cryogenic electron microscopy revealed an allosteric mechanism in which Pi binding at the tetramer interface and the activation loop is coupled to direct nucleophile activation at the active site. The active conformation is prone to enzyme filamentation. Notably, human GLS filaments form inside tubulated mitochondria following glutamine withdrawal, as shown by in situ cryo-electron tomography of cells thinned by cryo-focused ion beam milling. Mitochondria with GLS filaments exhibit increased protection from mitophagy. We reveal roles of filamentous GLS in mitochondrial morphology and recycling. (AU)

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• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/03933-4 - Estudos de Cryo-EM sobre os sistemas de secreção tipo IV Xanthomonadaceae
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
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• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
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• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
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