Oxidantes derivados do óxido nítrico: fundamentos e potenciais aplicações em inflamação/infecção

Resumo

A descoberta de que o radical livre óxido nítrico é sintetizado enzimaticamente em mamíferos para exercer várias funções fisiológicas levou a uma mudança de paradigmas na área de estresse oxidativo. Radicais livres e oxidantes deixaram de ser considerados espécies necessariamente nocivas aos organismos vivos porque, dependendo das espécies e de suas concentrações, são reconhecidos agentes da homeostase celular. Também, a produção de óxido nítrico por mamíferos colocou em foco oxidante que eram praticamente ignorados em Biologia até 1990 como o dióxido de nitrogênio, o peroxinitrito e o anion radical carbonato (para revisão ver, Augusto et al., 2002 Free Radical Biol. Med 32, 841-859). Um papel para esses oxidantes derivados do óxido nítrico na patofisiologia vegetal é também sugerido pela recente caracterização de uma sintase de óxido nítrico induzível por patógenos em plantas (Chandock et al, 2003 Cell, 113, 469). Neste contexto, objetivando continuar a contribuir para a compreensão das funções patofisiológicas de radicais livres, pretendemos abordar dois problemas gerais. O primeiro, é a Bioquímica de oxidantes derivados do óxido nítrico como o peroxinitrito, o dióxido de nitrogênio e o anion radical carbonato. Enfatizaremos o estudo das fontes e destinos biológicos dessas espécies, particularmente suas reações com proteínas e glutationa que, já demonstramos, estão entre os seus principais alvos celulares. O segundo problema geral que abordaremos é o mecanismo e a proteção da injúria celular em condições infecciosas e inflamatórias. Para isso, utilizaremos modelos animais de Leishmaniose, hepatotoxicidade e retalho cirúrgico, entre outros. Como protetores, utilizaremos tempol e ácido úrico que, já demonstramos, são eficientes seqüestradores de oxidantes derivados do óxido nítrico in vitro. Consideramos que tais estudos fornecerão informações novas e relevantes sobre (i) a Bioquímica de oxidantes derivados de óxido nítrico, as defesas celulares contra eles e seus possíveis biomarcadores; (ii) os mecanismos oxidativos microbicidas de células do sistema imune; e (iii) potenciais abordagens terapêuticas para reduzir (eliminar) a injúria tecidual associada a situações infecciosas e inflamatórias. (AU)