Regulação da homeostasia do Er em linfócitos B na imunodeficiência comum variável

Resumo

Durante a diferenciação terminal de linfócitos B em plasmócitos, o aumento na tradução de cadeias nascentes de imunoglobulinas (Ig) causa estresse e expansão do retículo endoplasmático (ER), desencadeando uma via de sinalização intracelular chamada Unfolded Protein Response (UPR). Esta via resgata a homeostasia do retículo, equilibrando a capacidade de processamento de proteínas com a demanda fisiológica da organela. O XBP-1 é o principal fator de transcrição que induz a expressão dos genes alvos da UPR. Para que se torne ativo, o mRNA do XBP-1 deve ser processado pelo endonuclease IRE-Ia, também ativada pela UPR. Nossos estudos anteriores identificaram um paciente com Imunodeficiência Comum Variável (CVID) que apresenta deficiência no processamento do mRNA do XBP-1. Cadeias desdobradas de IgM co-localizam-se com o ER neste paciente, sugerindo um defeito no dobramento e não na síntese das Igs. Mostramos também que este paciente possui uma cinética de ativação da UPR mais lenta quandp comparado com indivíduos saudáveis. O presente projeto almeja dar continuidade a este estudo, analisando sistematicamente a cinética de ativação e desativação da UPR neste paciente. Avaliaremos o efeito do tratamento destas células com chaperonas químicas exógenas, assim como a super-expressão da chaperona BiP. Finalmente, pretendemos aprofundar este estudo correlacionando a maturidade e responsividade da via UPR com o grau de diferenciação dos linfócitos B. Além do paciente previamente identificado, expandiremos estas avaliações moleculares a novos pacientes de CVID. (AU)