Efeito da peroxidação de lípides, associado ou não à glicação de proteína, sobre a sinalização e expressão de marcadores inflamatórios

Resumo

O diabetes é um importante problema de saúde pública devido à elevada morbidade e mortalidade associadas às suas complicações. As complicações associadas ao diabetes estão diretamente relacionadas à modulação da resposta imune-inflamatória pelos produtos finais da glicação avançada (AGEs) que interagem com seu receptor multi-ligante RAGE (receptor de produtos finais da glicação avançada) presente em diversos tipos celulares. Pacientes com diabetes também apresentam menor resistência a infecções, evidenciando a influência da doença sobre a resposta imune. Uma das infecções encontradas com maior prevalência e severidade nesses pacientes são as doenças periodontais destrutivas, consideradas uma das complicações clássicas associadas ao diabetes. Outra complicação clássica associada ao diabetes é a aterosclerose, considerada como a principal causa de mortalidade nesses indivíduos. A aterosclerose é um processo influenciado pela elevação da concentração sérica de lipoproteínas, em especial da lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL-ox). A literatura sobre os mecanismos de ação de LDL-ox e AGEs sobre o sistema imune é extensa, porém os achados são muitas vezes contraditórios devido a variações nos modelos experimentais (tipos de células utilizados, forma de preparo e concentração de LDL-ox e AGEs, períodos de avaliação) e também devido ao estudo da modulação de 'genes-candidatos' que fornece uma avaliação parcial ou fragmentada de uma complexa rede de citocinas. Além disso, há escassez de informações sobre os possíveis efeitos sinérgicos de LDL-ox e AGEs agindo simultaneamente na modulação da resposta imune a estímulos microbianos (por exemplo, nas infecções freqüentes em portadores de diabetes, como as doenças periodontais). Dados preliminares obtidos em estudo clínico pelo nosso grupo de pesquisa suportam a hipótese de efeito sinérgico de LDL-ox e AGEs na severidade da doença periodontal. Assim, a hipótese que propomos para este estudo é que LDL-ox e AGEs tem efeitos sinérgicos na modulação da resposta imune a estímulos microbianos. Para testar estas hipóteses, propomos os seguintes objetivos específicos: 1) Determinar os efeitos do LDL-ox e do eixo AGE/RAGE na proliferação e morte celular de monócitos e linfócitos T; 2) Descrever os efeitos de LDL-ox e do eixo AGE/RAGE no perfil de citocinas inflamatórias expressas em monócitos e linfócitos T CD4+ estimulados por LPS bacteriano e 3) Avaliar os efeitos do LDL-ox e do eixo AGE/RAGE na ativação das vias de sinalização intracelular relacionadas à expressão das citocinas inflamatórias. (AU)