Suppressors of cytokines signaling (SOCS) na modulação funcional de células dendríticas derivadas de pacientes com câncer

Resumo

O escape tumoral à resposta imune tem sido um fator limitante para o sucesso na imunoterapia do câncer. Não surpreendentemente, as células dendríticas (DCs), por serem células apresentadoras de antígenos altamente especializadas e essenciais para a ativação inicial da resposta, são alvos importantes dos mecanismos de escape tumoral, que se manifestam nas deficiências funcionais tanto de DCs, quanto de seus precursores em pacientes com câncer. Embora estas alterações funcionais sejam bastante descritas, os mecanismos por elas responsáveis são ainda pouco conhecidos. Sabe-se que a diferenciação e maturação das DCs, e muito da própria condução da resposta imune dependem de citocinas, cuja sinalização envolve a via JAK-STAT, que, por sua vez, está submetida à regulação pelas proteínas SOCS (Suppressors Of Cytokines Signaling) - uma família composta por oito membros (CIS, SOCS1 a SOCS7). Considerando-se que esta regulação é fisiologicamente ativada e importante para evitar a ativação exagerada do sistema imune, nossa hipótese é de que, em pacientes com câncer, haja um desvio destas vias fisiológicas de regulação, com desvio de suas funções, levando aos defeitos fenotípico-funcionais nestas células, já observados em nosso laboratório. Deste modo, este projeto pretende avaliar, em DCs derivadas de monócitos de pacientes com carcinoma de mama, a expressão das SOCS, comparando-a com aquela de células de doadoras saudáveis, buscando estabelecer correlações entre a expressão destas proteínas reguladoras e as alterações fenotípicas e funcionais. Para confirmar a participação das SOCS no fenótipo das DCs, aquelas com expressão aumentada serão inibidas com RNAs de interferência (siRNAs). Vale ressaltar que, tendo sucesso na modulação funcional das DCs, esta abordagem poderia vir a ter potencial uso terapêutico. Finalmente, os efeitos desta manipulação sobre o fenótipo de membrana, a produção de citocinas e a capacidade linfoestimuladora das DCs serão avaliados, paralelamente à determinação do estado de ativação da via de sinalização JAK-STAT nestas células. Pretendemos, assim, contribuir para a compreensão da fisiopatologia das DCs em pacientes com câncer e, talvez, fornecer subsídios para o aprimoramento de seu uso clínico. (AU)