Excitotoxicidade mediada por astrócitos no manganismo

Resumo

A neurotoxicidade por manganês (NM) é uma doença cerebral grave resultante da exposição crônica ao manganês nos setores industrial e de mineração, e em alguns casos envolvendo nutrição parenteral total. Suas consequências neuropatológicas de longo prazo incluem o desenvolvimento de astrocitose tipo II de Alzheimer e perda neuronal grave no globo pálido. O objetivo desta proposta é elucidar e caracterizar os mecanismos patogênicos que levam ao dano cerebral nesta doença. A proposta de pesquisa abordará as seguintes hipóteses: 1) O aumento focal da concentração extracelular de glutamato devido à perda da função de transporte do glutamato astrocítico contribui para a despolarização e morte de células neuronais na NM, e 2) A perda da regulação do transportador do glutamato astrocítico ocorre como consequência de estresse oxidativo e alterações na atividade do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) na NM. Usando um modelo animal de NM por nós desenvolvido que mimetiza as alterações patofisiológicas observadas na doença humana, avaliaremos o envolvimento de transportadores de glutamato astrocítico na sequência de eventos patogênicos que leva à morte de células neuronais no globo pálido de ratos com NM, examinaremos como esses transportadores determinam vulnerabilidade regional, os mecanismos pelos quais alterações nos níveis desses transportadores ocorrem nessa doença e potenciais estratégias terapêuticas usando microdiálise in vivo, immunoblotting, imunohistoquímica, autoradiografia, o bloqueador do canal de cálcio nicardipina, o antibiótico ²-lactâmico ceftriaxona, o antioxidante N-acetilcisteína e o agonista de mGluR do grupo II DCG IV. (AU)