Vias de Sinalização e Estruturas Encefálicas Envolvidas na Interação Óxido Nítrico/Dopamina no Filtro Sensório-Motor

Resumo

A Esquizofrenia, doença neuropsiquiátrica caracterizada por amplo e complexo conjunto de sintomas, não é resultado da disfunção de um único neurotransmissor, mas sim de um desequilíbrio entre vários sistemas. Déficits cognitivos observados na esquizofrenia incluem deficiência no funcionamento do filtro sensório-motor, caracterizado por prejuízo no teste de inibição pré-pulso (PPI), modelo preditivo para a ação de antipsicóticos. Condição semelhante pode ser farmacologicamente induzida por drogas que aumentam a neurotransmissão dopaminérgica em humanos sadios e roedores. Evidências de distúrbios nos cérebros de pacientes esquizofrênicos na produção e distribuição de óxido nítrico (NO), um gás que atua como neurotransmissor/neuromodulador, sugerem implicação desse agente nesta patologia. Uma hiperatividade do sistema nitrérgico poderia agir paralelamente à hiperdopaminergia característica da esquizofrenia. Nosso grupo descreveu que inibidores da síntese de NO, de forma semelhante aos antipsicóticos, revertem o prejuízo causado pelos psicoestimulantes anfetamina e metilfenidato no teste PPI. No entanto, ainda não foi esclarecido o mecanismo por meio do qual o NO atua. Nossa proposta é investigarmos os sistemas de sinalização envolvidos na interação NO/dopamina, por meio de ferramentas farmacológicas e sistema de silenciamento genético (RNAi). Os objetivos gerais são: (i) investigar os efeitos do aumento da neurotransmissão NO/cGMP sobre o funcionamento do filtro sensório-motor e o impacto desse aumento sobre manipulações dopaminérgicas no teste de PPI; (ii) investigar conjunto de mecanismos que podem estar envolvidos nos efeitos do NO, como os nucleotídeos cíclicos AMP e GMP e a proteína DARPP-32; (iii) investigar a participação do núcleo acumbens na interação NO/dopamina através do silenciamento do sistema nitrérgico nesse núcleo por meio de RNAi desenhado complementar à proteína calmodulina 1, etapa limitante para a síntese de NO, ou à enzima NOS neuronial.