Caracterização do perfil de expressão gênica dos subtipos de leucemia mielóide aguda com alterações genéticas do C/EBPA

Resumo

O conhecimento dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento normal das células sanguíneas é fundamental para o entendimento da patogênese das leucemias agudas. Estudos prévios já demonstraram a importância das anormalidades genéticas envolvendo fatores de transcrição relacionados à mielopoese normal na origem da leucemia mielóide aguda (LMA), embora esse conhecimento precise ser melhor traduzido em suas implicações prognósticas e terapêuticas. Em relação à leucemogênese da LMA, sabe-se que: (1) a doença é caracterizada por um bloqueio de maturação das células hematopoéticas; (2) a diferenciação das células hematopoéticas é determinada por fatores de transcrição linhagem específicos; (3) anormalidades nestes fatores de transcrição podem resultar em padrões distintos de expressão gênica; (4) a caracterização desses clusters de expressão gênica pode levar a nova classificação dos subtipos de LMA e identificação de novos genes ou vias de sinalização como potenciais alvos para estratégias terapêuticas. Estudos prévios do Laboratório do Prof. Daniel G. Tenen (Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, USA) levaram à identificação do fator de transcrição CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha (C/EBPA), codificado em humanos pelo gene CEPBA, como fator essencial para a diferenciação dos mieloblastos normais. Demonstrou-se que anormalidades específicas no C/EBPA (mutações, expressão diminuída e localização celular anormal) são encontradas em subtipos específicos de LMA e contribuem para o fenótipo leucêmico. Ademais, estudos do Prof. Ruud Delwel (Department of Hematology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands) demonstraram haver clusters de expressão gênica distintos em pacientes com mutações do C/EBPA. Diante destas evidências, este projeto pretende avaliar se a caracterização do perfil de expressão gênica dos pacientes com LMA e mutações do C/EBPA podem ser utilizados para estratificação prognóstica bem como estudar o mecanismo pelo qual estas alterações levam ao bloqueio da diferenciação mielóide. Os resultados dessa investigação podem ser úteis para desenvolvimento de estratégias de tratamento específicas, menos tóxicas, para leucemias agudas e outros tipos de câncer. (AU)