Mecanismos de desenvolvimento de cirrose hepática induzida por CCl4 e Schistossoma mansoni em camundongos "knockout" do gene da telomerase (Tert-/-) e Dkc1 hipomórfico (Dkc1m)

Resumo

Telômeros são as extremidades dos cromossomos cuja função é de manter sua integridade. Os telômeros encurtam-se a cada divisão mitótica, mas células com alta capacidade proliferativa expressam telomerase, que mantem o comprimento telomérico. Constituintes do complexo da telomerase incluem a enzima transcriptase reversa, TERT, o componente de RNA, TERC, e proteínas associadas, incluindo a discerina, codificada pelo gene DKC1. Mutações no gene DKC1 causam disceratose congênita, que leva a anemia aplástica associada a displasia ectodérmica, fibrose pulmonar e cirrose. O encurtamento telomérico prejudica a regeneração hepática em camundongos e predispõe à fibrose hepática em humanos. Neste trabalho, testaremos a suscetibilidade de camundongos selvagens e "knockout" para telomerase e Dkc1 hipomórfico ao desenvolvimento de cirrose, bem como a contribuição de diferentes tipos celulares deficientes em telomerase para a doença. A lesão hepática será induzida por dois agentes: (1) CCl4 e (2) S. mansoni. Mecanismos inflamatórios serão avaliados a partir da dosagem de citocinas. Proteínas hepáticas serão avaliadas a partir de fragmentos de tecidos oriundos dos grupos experimentais acima citados. Será avaliada, também, a expressão gênica para verificação das vias de reparo ao DNA, apoptose e citocinas inflamatórias por microarray. Os resultados poderão ajudar a elucidar como o encurtamento telomérico contribui para o desenvolvimento de cirrose.