O papel da via não canônica de NFkB em células de Kupffer no desenvolvimento de resistência hepática à insulina

Resumo

A obesidade tem adquirido características de epidemia e os mesmos números que indicam o aumento da obesidade também apontam um aumento significante de indivíduos portadores de diabetes mellitus tipo II. Sabe-se atualmente que ambas as patologias apresentam uma resposta metabólica característica, que leva a uma alteração em vias de sinalização intracelulares e na homeostase da glicose. O uso de dieta hiperlipídica (DH) é responsável pelo aumento da massa adiposa, que entre outros fatores, leva a um aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias. Vários estudos apontam para a participação de macrófagos nesse processo. A via não-canônica de sinalização de NF-ºB contribui para o quadro de inflamação e pode representar uma via chave na resposta metabólica à obesidade, especialmente na resistência à insulina. Nossa hipótese é que a sobrecarga nutricional leve à polarização macrofágica em tecidos metabólicos e ativação de NIK, através do bloqueio de TRAF-3 em células imunes (como células de Kupffer), ocasionando um aumento na expressão de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias, induzindo não somente o quadro inflamatório, mas a resistência ao sinal da insulina. Para testar essa hipótese, serão estudados camundongos com deficiência seletiva de NIK em células da linhagem mielóide alimentados com dieta hiperlipídica. Os animais serão avaliados quanto à sensibilidade à insulina hepática, a fim de verificar se a deficiência da via não canônica de NF-ºB torna-os protegidos dos efeitos da inflamação. Além disso, ensaios de co-cultura de células de Kupffer e hepatócitos, submetidas ao bloqueio de TRAF-3 por siRNA, superexpressão de NIK por transdução com adenovírus ou tratamento com ácido palmítico, serão realizados a fim de confirmar a importância da comunicação entre hepatócitos e macrófagos residentes no fígado no desenvolvimento da resistência à insulina. (AU)