Efeito de uma disfunção da barreira glomerular sobre a imunidade inata de células tubulares proximais

Resumo

A Doença Renal Crônica (DRC) envolve a participação de uma série de eventos inflamatórios que culminam com a fibrose do interstício renal mesmo que o processo se tenha iniciado exclusivamente nos glomérulos. Um dos maiores desafios encontrados pela nefrologia é deter a progressão das nefropatias. Em contexto clinico, a proteinúria correlaciona-se com a progressão das nefropatias, particularmente nas doenças glomerulares. Uma das principais hipóteses aventadas para explicar essa correlação tão consistente entre lesão glomerular e inflamação intersticial é a de que as proteínas que atravessam a barreira glomerular avariada e ganham o lume tubular exercem um efeito tóxico sobre as células do túbulo proximal que as reabsorvem, fazendo-as sintetizar mediadores inflamatórios como citocinas e quimiocinas. No entanto, os mecanismos pelos quais ocorre esse suposto efeito pró-inflamatório da exposição das células tubulares a excesso de proteínas não estão claros. Em vista dos conhecimentos acumulados nos últimos 20 anos, é concebível que a intensa atividade reabsortiva a que as células epiteliais proximais são obrigadas quando expostas a concentrações anormalmente altas de proteínas termine por ativar algumas vias da imunidade inata devido à ruptura de lisossomos, essenciais à hidrólise das proteínas captadas. Assim, o presente projeto tem por objetivo verificar a hipótese de que a exposição prolongada de células do túbulo proximal a concentrações intraluminais elevadas de proteínas oriundas do plasma devido à disfunção da barreira glomerular estimula nessas células a imunidade inata, ativando a cascata inflamatória e, portanto, o desenvolvimento de uma nefropatia crônica. Para tanto, utilizaremos o modelo de nefropatia por adriamicina, que será estudado em diferentes fases de sua evolução, além de uma preparação de células cultivadas expostas a diferentes concentrações de albumina. Se a hipótese de trabalho estiver correta, será possível aclarar os mecanismos do efeito tóxico exercido pelo excesso de proteínas sobre as células do túbulo proximal e, portanto, a ação deletéria da disfunção da barreira glomerular, presente em um sem-número de glomerulopatias primárias e secundárias, favorecendo a progressão da nefropatia para a perda permanente da função renal.