Candidatos a novos agentes tuberculostáticos: planejamento e síntese de inibidores da fosfopanteteína adenililtransferase

Resumo

A tuberculose é uma das maiores causas de morte por infecção no mundo, sendo que, em 2011 foram registrados 8,7 milhões de casos. O tratamento disponível para esta patologia possui altas taxas de abandono, além de serem observados altos níveis de resistência do Mycobacterium tuberculosis, seu agente etiológico, aos quimioterápicos utilizados na terapêutica. Face ao exposto, verifica-se a importância do desenvolvimento de fármacos mais seletivos, capazes de reduzir a duração do tratamento, eficazes contra cepas resistentes e a forma latente da TB. Neste sentido, explorar novos alvos, essenciais ao crescimento e sobrevivência da micobactéria, é de grande interesse. Para este fim, o presente projeto propõe o desenvolvimento de inibidores da enzima fosfopanteteína adenililtransferase (PPAT), a qual recentemente tem despertado o interesse da comunidade científica e possui caráter regulatório na via de biossíntese da Coenzima A (CoA) da micobactéria. A princípio, foram propostos 50 potenciais inibidores da PPAT, baseando-se na estrutura de seu inibidor natural, a CoA. A fim de se prever as potenciais complementaridades entre os 50 inibidores propostos e o sítio ativo da PPAT, será empregada a estratégia de docking. O docking será realizado com os 50 análogos planejados e a estrutura cristalográfica da enzima em estudo. A partir dos resultados obtidos, serão selecionados os inibidores que se mostrarem mais promissores e, posteriormente, estes serão sintetizados e terão sua atividade biológica avaliada.